9.2.2 经颅电刺激
图9.1 DBS系统（书后附彩插）
（a）DBS系统构成（摘自Michael 2012［1］）；（b）四接触刺激电极样式（摘自Benabid 2002［2］）
经颅电刺激通过附着在头皮表面的电极施加电流刺激，电流在电极间流动的过程中会穿过头皮、颅骨和脑脊液到达大脑皮质，调节皮质组织区域内神经元的膜极性，进而影响神经元兴奋性、改变神经元活动。其系统构成如图9.2所示。为保证安全性和有效性，施加的刺激电流强度一般不超过2 mA。刺激电极常使用盐水浸泡的海绵或凝胶电极，接触面积常保持在20～35 cm2（避免局部电流密度过大使患者产生灼烧感或刺痛感）。
图9.2 tES系统构成（摘自Fertonani，et al.2017［3］）（书后附彩插）
经颅电刺激可以追溯到古希腊时期，当时的医师通过电鳗放电来治疗头痛及关节疾病，达到镇定止痛和舒筋活血的目的。虽然电疗法的机理不明，治疗效果却很好。1902年，基于电生理学的研究，基于弱电的神经刺激技术作为一项专业的科学研究和治疗手段再次被提出并受到广泛关注。与DBS相比，经颅电刺激可避免手术对患者的创伤，并且治疗费用较低。随着研究的不断深入，通过改变刺激电流参数及刺激电极排列，经颅电刺激在刺激靶点位置控制、靶点聚焦性控制等方面都有了一定的提升，目前已经在神经系统疾病康复方面得到了较为广泛的应用。
1.经颅电刺激原理
经颅电刺激包含经颅直流电刺激（transcranial direct current stimulation，tDCS）和经颅交流电刺激（transcranial alternating current stimulation，tACS）两类。
经颅直流电刺激的刺激电极连接在刺激器的正负极上，作为电流的输入／接收端（阳／阴极）。对于直流电刺激来说，阳极和阴极下电场方向不一致。局部的阳离子有向阴极下方聚集的趋势，而阴离子则趋向于聚集在阳极下方，这使得阳极刺激下静息膜电位容易去极化，进而增强神经元兴奋性，并允许更多的神经元自发放电。而阴极刺激下静息膜电位会超极化，使得神经元自发放电减少，降低神经元兴奋性。
根据刺激效果，tDCS常被分为阳极和阴极。阳极增加刺激脑区兴奋性，电极置于目标区域正上方头皮处，阴极则降低刺激脑区兴奋性，电极常被置于阳极对侧的眼眶上方或对侧三角肌上。
经颅交流电刺激由于使用的是交流电，电极没有正负极之分，同时电极下方电场的性质会随时间变化，因此作用机理与tDCS不同。tACS通过给特定脑区施加外加刺激会使脑区振荡同步化（entrainment），即特定频率的外部刺激使得脑内相应频率的神经振荡同步化，使神经活动与外界刺激产生相位锁定，达到调节神经活动的效果。计算模型表明，tACS可能通过神经振荡-外界节律同步化的作用改变神经可塑性，提高脑区或脑网络中特定的活动频率，图9.3显示了向100个神经细胞组成的神经网络施加tACS后计算得到的局部场电位。在没有外界干预的情况下，脑电信号虽然也有一定的节律，但其在时域上的节律特征并不十分明显，而通过观察图中的结果可以看到，施加电刺激后脑电活动会在外加电流的诱导下跟随其节律而活动。
图9.3 基于计算模型的tACS效果（摘自Negahbani，et al.2018［4］）（书后附彩插）
而在神经元通信的机制研究中，目前广为接受的是一致性通信（communication-throughcoherence，CTC）假说，指的是两个神经元群体之间的神经元通信在机制上依赖于它们之间的一致性，如果缺乏一致性将会阻止神经元通信。因此，通过外加tACS使局部神经元活动一致可以增强局部通信，进而增强神经元连接，纠正大脑异常的神经活动。
对于交流电刺激，频率是十分重要的参数，研究表明不同频率的刺激对人脑细胞作用产生的效果不同。电刺激使用的频段主要分为三个区间：①频率在1 kHz以下的低频电流。这种电流在人体内可引起离子和带电微粒的迅速移动，可对感觉神经和运动神经产生明显的刺激作用。②频率为1～100 kHz的中频电流。单纯的中频电流无法使细胞产生反应，因此时常被调制为低频电流使用，使其具有低频电流的刺激效果。③频率在100 kHz以上的高频电流。高频电流主要依靠内生热对人体产生作用。
除频率外，交流电刺激还可以应用不同的刺激波形，而且不同波形的刺激效果也不完全相同。最常用的波形为正弦波，后来的研究发现，锯齿（三角）波也有比较好的效果：与正弦波相比，三角波的电流变化率较高，而电流变化率是引起神经活动的因素之一，因此能够引起更强的神经活动。另外通过EEG分析脑活动时，若使用正弦波刺激，刺激波形会叠加在原始脑电中，同时因其频率处于脑电范围内而难以去除，而三角波特征明显，并且在脑电图中容易去除，有利于脑电信号的分析。在其他研究中还有使用脉冲波、指数曲线波和梯形波等，这些特殊波形的作用机制仍需进一步探明。
2.经颅电刺激技术的改良
传统的经颅电刺激虽然在临床应用和研究中已被证明有一定的效果，但考虑到电刺激的安全性，常使用比较大的刺激电极，刺激范围往往较大，而且仅对皮质表面有刺激作用，无法对脑深部或者面积较小的靶点区域进行刺激。因此需要对传统电刺激进行改善，如电极类型、电极排布及刺激范式等。
高精度经颅电刺激（high-definition tES，HD-tES）：高精度经颅电刺激使用多个尺寸较小的圆形电极，代替了以往面积较大的圆形或方形电极。典型的电极排布如图9.4所示，图中颜色相同的电极连在电刺激器的一端，不同颜色电极的电流总和保持一致。图9.4（a）所示为最典型的4×1电极，图中一侧的4个蓝色电极电流相等，均为绿色电极的1／4。图9.4（b）所示为环形电极排布。研究表明刺激可以更集中在中心附近，与传统方式相比极大地缩小了作用范围。
图9.4 HD-tES电极排布（摘自Saturnino，et al.2017［5］）（书后附彩插）
调幅经颅交流电刺激（amplitudemodulation-tACS，AM-tACS）：调幅经颅交流电刺激的研发最初是受到听觉、视觉和机械感觉系统中神经元的包络解码特性的启发，因为人脑在处理听觉等信号时可以在高频信号中提取其中低频的成分。基于这一特点，研究人员通过将低频信号调制为高频信号对大脑进行刺激，起到调节作用。此外，AM-tACS还有其他显著优点：首先，与应用锯齿波的tACS类似，AM-tACS输入的信号本质是高频信号，因此可以比较容易地分离出刺激信号和脑电信号；其次，由于高频电信号无法直接影响细胞电活动，因此施加刺激时皮肤的感觉较弱。
干扰电刺激：AM-tACS将低频信号调制为高频信号是通过调制器实现的，但实现方式并非唯一，通过两个高频信号相加可以得到相同的形式。基于这一原理，研究人员提出了干扰电刺激疗法。
干扰电刺激早在20世纪五六十年代便已提出，被用于促进血液循环和止痛。它通过输入两路，将两组不同频率的高频电流输入人体，在交叉部位形成低频调制的干扰场，从而能以无创的方式对大脑深部进行刺激，作用效果如图9.5所示。最新的研究结果显示，科学家通过在小鼠头上布置电极来施加干扰电刺激，能够在不引起上皮质产生电活动的情况下刺激到大脑深部结构，并且能够可控地影响小鼠的活动。
与其他方法相比，这是目前能够以无创方式对大脑深部进行刺激的最佳方法，不过也有研究表明，虽然该方法能够对大脑深部进行刺激，但其刺激效果相对微弱，仍需进一步研究和改善。
图9.5 干扰电刺激作用效果（摘自Phim ister，et al.2017［6］）（书后附彩插）