9.4.1　经颅超声刺激

经颅超声刺激（transcranial ultrasound stimulation，TUS）与TMS的作用方式类似，通过外部的刺激器将超声信号输入颅内从而调节神经细胞活动。一般认为，TUS的作用机制是基于超声和神经细胞膜之间的机械相互作用。研究显示，神经元上存在着一部分机械敏感性（mechanosensitive，MS）离子通道，它是一类开放情况随细胞膜张力变化呈现相应变化的离子通道，一些神经递质受体也有类似特性。虽然也有研究认为神经元产生活动是因为细胞膜的电特性，与平行板电容器类似，当超声（机械波）作用于膜上时，膜结构会发生瞬时改变，因此瞬时的膜电容变化进而引起电流，可能会激活电压门控的钠通道和钾通道。虽然超声的具体作用机制尚未明确，但在体外小鼠大脑和海马切片研究中发现，低强度、低频超声能够激活电压门控的钠通道和钙通道，说明超声确实可以引起离子通道的变化。

除了改变离子通道通透性外，超声还被认为会使细胞膜产生孔隙进而改变细胞膜通透性。超声作用时，液体中的微小泡核被激活，这些泡核即空化泡，空化泡会发生振荡、生长、收缩、崩溃，在崩溃瞬间产生高温高压和激流，使细胞膜穿孔，从而增加细胞膜通透性。超声强度适宜时孔隙会在一定时间内完成自我修复，不会损伤细胞，但超声强度很大时会破坏膜蛋白或造成膜破裂等不可逆的损伤。

超声刺激可用于调节局部的神经活动。1929年，美国动物学家Harvey在实验中对蛙神经和乌龟的肌肉进行超声刺激，首次发现高频超声能够调节可兴奋细胞的活动，目前使用TUS也可增加MEP幅度。在超声刺激的发展过程中也出现了各种类型的刺激模式，其中经颅聚焦超声刺激（transcranial focused ultrasound stimulation，tFUS）显示出了较为明显的应用价值。聚焦超声通过MRI进行高精度定位，将多路超声信号聚焦在目标位置进行调节［10］，依据超声强度大小可分为高强度聚焦超声（high-intensity focused ultrasound，HIFU）及低强度聚焦超声（low-intensity focused ultrasound，LIFU）。

高强度聚焦超声的峰值功率一般在1 000 W／cm2以上，能够在聚焦区域产生损毁效果，目前用于肿瘤热消融和脑神经核团毁损治疗。一项应用HIFU损毁内囊前肢的研究显示，患者强迫、焦虑及抑郁症状均逐渐改善。该技术由于对脑组织进行不可逆的损毁，因此存在一定的安全隐患。

低强度聚焦超声利用能量约为HIFU万分之一（30～500 mW／cm2）的超声力学效应，实现对神经元和神经环路的刺激和调控。不同参数的超声可对特定脑区产生兴奋或抑制作用。另外LIFU技术有两大特点：一是可用于促进药物在特定脑区中的递送。聚焦超声可使血脑屏障靶向开放，因此可以通过非侵入的方式促进基因治疗与重组腺相关病毒的传递，并可能用于光遗传学神经调节。二是可以促进药物的局部释放，最大限度地减少药物对其他大脑区域的影响。聚焦超声可以作用于对局部温度或压力变化敏感的载体（如微泡、脂质体等），在特定位置释放药物。动物静息态fMRI的研究表明，tFUS神经调节的作用可在刺激后持续长达2 h，开辟了探索在线效应以及持久效果的新方法。

与非侵入性电刺激和磁刺激相比，理论上超声刺激具有更高的空间分辨率，并且聚焦超声可以刺激到深层结构。但由于颅骨为多层、充液和多孔非均匀性的复杂结构，聚焦超声穿过颅骨后会发生显著相位畸变和能量衰减，因此若想取得更好的调控效果，对于超声刺激的研究还应进一步深入。