甲氨蝶呤 Methotrexate
【其他名称】氨克生、氨甲蝶呤、氨甲蝶啶、氨甲叶酸、Amethopterin、Methotrexate、MTX
注射用甲氨蝶呤说明书【适应证】①各型急性白血病，特别是急性淋巴细胞白血病；恶性淋巴瘤，非霍奇金淋巴瘤和蕈样肉芽肿，多发性骨髓病；②恶性葡萄胎、绒毛膜上皮癌、乳腺癌、卵巢癌、宫颈癌、睾丸癌；③头颈部癌、支气管肺癌、各种软组织肉瘤；④高剂量用于骨肉瘤，鞘内注射可用于预防和治疗脑膜白血病以及恶性淋巴瘤的神经侵犯，本品对银屑病也有一定疗效。
注射用甲氨蝶呤超药品说明书【适应证】用法：
1.用于瘢痕妊娠。瘢痕妊娠是一种特殊部位的异位妊娠，可用甲氨蝶呤治疗后行清宫术。甲氨蝶呤适合一般情况良好，孕龄＜8周，B超提示胚囊与膀胱壁间的子宫肌层厚度＜2 mm，血清β－HCG＜5 000 IU／L患者。经甲氨蝶呤保守治疗后，在血清β－HCG下降至正常水平，在B超监护下行清宫术，以缩短治疗时间，减少大出血风险。
甲氨蝶呤给药方式：①全身给药：1 mg／kg，或50 mg／m2，单次或多次肌内注射。每周重复1次，血β－HCG下降＞50%，停药观察。②局部应用：5～50 mg不等，以16～20号穿刺针行囊内或包块内注射。
甲氨蝶呤治疗的注意事项：①甲氨蝶呤治疗有效，但疗程长，并且有治疗失败的可能。治疗期间随时可能发生严重的子宫出血，必须在有条件进一步处理的医院进行。②在药物治疗中必须采用阴道彩超监测胚囊或包块周围血流信号的变化，定期测定血β－HCG水平，以了解治疗效果。如治疗效果满意，则包块明显缩小，血流明显减少甚至消失。血β－HCG下降不满意或高速低阻血流信号持续存在，提示患者对治疗反应差，应增加药物治疗次数或剂量，或改变治疗方法，同时应注意随时有大出血的可能。③甲氨蝶呤有致畸作用，治疗后需数月后方可再次妊娠［1］。
Wang等［2］报道MTX组和MTX联合抽吸刮除术用于瘢痕妊娠的治疗。对比显示二者在成功率和子宫切除方面没有明显区别。肖欢等［3］研究了子宫动脉栓塞术联合甲氨蝶呤介入在终止合并高危因素瘢痕妊娠中的应用价值，对照组行子宫动脉栓塞＋清宫术，观察组在对照组基础上联合甲氨蝶呤介入。结果显示：观察组术中出血量明显少于对照组，且术后住院时间、月经复潮时间、术后血β－HCG恢复正常时间均明显比对照组短，未出现大出血及子宫切除，且术后并发症发生率较对照组低。提示在高危人工流产中应用子宫动脉栓塞术联合甲氨蝶呤介入，可减少术中出血量，缩短术后恢复时间，改善子宫血流动力学，降低并发症发生风险，利于远期预后，具有较好的临床价值。
2.治疗异位妊娠。美国妇产科医师协会（ACOG）2008年发布的《异位妊娠治疗指南》［4］指出，异位妊娠目前药物治疗的主要方法是采用甲氨蝶呤（MTX），一般采取全身用药，也可采取局部用药。主要适用于以下情况：①患者知情同意；②患者无药物治疗禁忌证；③患者无输卵管破裂及明显内出血的证据；④输卵管妊娠包块直径小于2 cm；⑤患者血β－HCG小于2 000 IU／L，并且继续下降。绝对禁忌证包括：哺乳期，显著的或者实验室水平的免疫功能缺陷，酒精中毒、酒精肝或者其他慢性肝病，血液系统疾病如骨髓造血功能低下、白细胞减少症、血小板减少症、显著贫血，已知对MTX过敏，活动性肺部疾病，胃溃疡，肝肾及血液系统功能不全。相对禁忌证是妊娠囊直径大于3.5 cm、有胎心搏动。ACOG指南提供了如下给药方案，包括单次法、两次法、多剂量法。
甲氨蝶呤治疗异位妊娠方案（ACOG指南）
续表
英国《异位妊娠和流产：NICE指南总结》［5］：异位妊娠的手术或药物治疗，对于能够随访或具有下面所有的情况的妇女，可采用全身甲氨蝶呤（MTX）作为一线治疗：没有明显的疼痛、未破裂的异位妊娠、包块直径＜35 mm、无胎心、血HCG浓度＜1 500 IU／L、未发现宫腔内妊娠（通过超声确定）。如果患者不同意用甲氨蝶呤治疗，则采用手术治疗。对于无法随访或MTX治疗后的妇女或有下面任一一项者，将手术作为一线治疗方案：明显疼痛、附件包块直径≥35 mm、超声下可见胎心、血HCG水平≥5 000 IU／L。对于血HCG≥1 500 IU／L和＜5 000 IU／L的异位妊娠妇女，若能进行随访，且达到下面所有的指标时，则给予MTX或手术治疗：没有明显的疼痛、包块未破裂、包块直径＜35 mm，没有明显胎心、没有宫内妊娠（经过超声证实）。对于选择MTX治疗的妇女，应告知其可能需要进一步的治疗，如果症状恶化，则要紧急入院。
中华医学会《临床诊疗指南·妇产科学分册》［6］：药物治疗主要适用于早期异位妊娠，要求保存生育能力的患者。目前常用的药物是甲氨蝶呤（MTX），全身用药的常用剂量为0.4 mg／（kg·d），肌内注射，5 d为1个疗程；若单次剂量肌内注射，常用1 mg／kg或50 mg／m2。局部用药可采用B超引导下或腹腔镜直视下穿刺输卵管妊娠囊，吸出部分囊液后注入MTX 20 mg；若β－HCG一周后无下降，可再注射或改行手术治疗。
《妇产科学》［7］指出，异位妊娠的药物治疗主要适用于早期输卵管妊娠、要求保存生育能力的年轻患者。符合下列条件可采用此法：①无药物治疗的禁忌证；②输卵管妊娠未发生破裂；③妊娠囊直径≥4 cm；④血HCG＜2 000 IU／L；⑤无明显内出血。主要的禁忌证为：①生命体征不稳定；②异位妊娠破裂；③妊娠囊直径≥4 cm或≥3.5 cm伴胎心搏动。化疗一般采用全身用药，亦可采用局部用药。全身用药常用MTX，治疗机制是抑制滋养细胞增生，破坏绒毛，使胚胎组织坏死、脱落、吸收。治疗方案很多，常用剂量为0.4 mg／（kg·d），肌内注射，5 d为1个疗程；若单次剂量肌内注射常用50 mg／m2，在治疗第4日和第7日测血清HCG，若治疗后4～7 d血HCG下降＜15%，应重复剂量治疗，然后每周重复测血清HCG，直至HCG降至5 IU／L，一般需3～4周。应用化学药物治疗，未必每例均获成功，故应在MTX治疗期间，应用B超和血HCG进行严密监护，并注意患者的病情变化及药物毒副作用。
《产科临床诊疗流程》［8］对甲氨蝶呤用于异位妊娠的阐述同美国妇产科医师协会的《异位妊娠治疗指南》。
《中华妇产科学（临床版）》［9］：腹腔镜微创手术和以MTX为主的药物治疗已成为异位妊娠治疗的主流。药物治疗是目前最常用的保守治疗方法，最常用且疗效肯定的药物首选MTX，由于给药途径及剂量的不同，以及血β－HCG水平的不同，文献报道的成功率为76%～93%。MTX治疗可分为全身给药和局部用药两种。全身给药：给药途径有静脉注射和肌内注射。目前静脉注射基本不用。给药方案有以下几种。①MTX－CF（四氢叶酸）方案：MTX 1 mg／kg肌内注射，隔日1次，第1、3、5、7天；CF 0.1 mg／kg肌内注射，隔日一次，第2、4、6、8天。疗程结束后如果β－HCG下降＞15%，可以停药观察，否则继续用药。Stovall总结了100例接受MTX－CF方案的患者，成功率为96%。②小剂量MTX多次给药：0.4 mg／（kg·d），肌内注射，连续用5 d，1个疗程后β－HCG无明显下降，间隔1周后再次给第2个疗程。③MTX单次给药：MTX 50 mg／m2，肌内注射，给药4～7 d，血β－HCG下降＜15%，可重复给药1次。Stovall报道单次肌内注射MTX治疗的成功率达94.2%，疗效与MTX－CF方案成功率相似，并且不用CF解毒，以后类似的报道逐渐增多。最近又有600例报道，成功率93%。主要优点在于没有MTX相关的副作用，副作用的发生率低于1%，而且价格便宜，患者依从性好。目前全身用药倾向于MTX单次给药。局部给药：局部给药途径如下。①直接注射在异位妊娠局部。在腹腔镜或B超指引下将MTX直接注射到异位妊娠包块处，一次注射的剂量为50～100 mg，成功率一般为80%～90%。②经宫颈导管通过宫腔将药物注入输卵管妊娠的胚胎内，或在宫腔镜下经输卵管开口注射药物，成功率81%。另有报道，分析结果显示局部用药效果好，成功率可达92.5%，但局部给药操作稍显烦琐。
黄展［10］将异位妊娠患者98例，按体重指数不同（BMI＝25 kg／m2为界）分为两组，治疗7 d后，较低BMI组治疗有效率高于较高BMI组，说明甲氨蝶呤对BMI较小的患者效果更佳。在较高BMI组患者中，采用多次小剂量治疗有效率高于单次大剂量，说明应用甲氨蝶呤治疗异位妊娠时，对于肥胖体型（BMI≥25 kg／m2）患者采用多次小剂量治疗效果更佳，而BMI＜25 kg／m2的患者两种给药方式疗效相当。治疗过程中，两组患者均未出现严重不良反应，采用多次小剂量给药组不良反应发生率高于单次大剂量给药组，说明单次大剂量给药安全性高于多次小剂量给药。
用于早期的异位妊娠。0.05 g／m2，肌内注射。中华医学会《临床诊疗指南·妇产科学分册》［6］将甲氨蝶呤作为要求保存生育能力的早期异位妊娠的非手术治疗的可选药物。关于甲氨蝶呤用于异位妊娠详见上表。
3.治疗输卵管妊娠。用法：本品15～20 mg，肌内注射，1次／d，5 d为一个疗程，隔5 d再用1个疗程。此疗法对于未破裂的宫外孕患者要求再生育及有手术禁忌证者，可试用。也有用本品介入注射加口服中药者，即用本品30 mg加注射用水2 mL缓慢注入妊娠输卵管。加用消癥止妊汤：丹参、黄芪各15 g，赤芍12 g，桃仁、玄参、川芎各10 g，每日1剂，水煎服，用10 d。流产成功且内出血用本方加三棱、莪术各6 g，用3～7 d［11］。还有人用本品配甲酰四氢叶酸钙联合中药治疗者，用法：本品20～30 mg，用5～7 d，总量≤150 mg；甲酰四氢叶酸钙100 mg，用3～5 d，1次／d，肌内注射，并输液1.5 L／d。1周后，血HCG下降不明显（或上升）加用本品2次，并用当归10 g，赤芍、桃仁、三棱、莪术、川芎、丹参各15 g，天花粉30 g，每日1剂，水煎后分2次或3次服用［12］。
《超药品说明书用药目录》（2020年版）［13］：异位妊娠，可采用全身和局部用药。全身用药的常用剂量为按体重一次0.4 mg／kg，每日1次，肌内注射，5 d为一个疗程，若单次剂量肌内注射常用1 mg／kg或50 mg／m2。
参考文献
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［13］广东省药学会.超药品说明书用药目录（2020年版）.［J／OL］.今日药学［2019－06－17］.http：／／kns.cnki.net／kcms／detail／44.1650R20190617.1523.044.html.