米非司酮 Mifepristone
【其他名称】碧韵、含珠停、抗孕酮、米那司酮、司米安、息百虑、息隐、RU486、RU38486
米非司酮片说明书【适应证】与前列腺素药物序贯合并使用，可用于终止停经49 d内的妊娠。【用法用量】口服给药：停经≤49 d之健康早孕妇女，空腹或进食2 h后，口服25～50 mg，一日2次，连服2～3 d，总量150 mg，每次服药后禁食2 h，第3～4天清晨于阴道后穹隆放置卡前列甲酯栓1枚（1 mg），或使用其他同类前列腺素药物。卧床休息1～2 h，门诊观察6 h。注意用药后出血情况，有无妊娠产物和副反应。
米非司酮片超药品说明书【适应证】用法：
1.用于妊娠7～14周引产。刘维［1］通过临床研究探讨了米非司酮配伍米索前列醇终止初孕10～14周妊娠的临床疗效，结果显示米非司酮配伍米索前列醇终止10～14周妊娠的有效流产率较高，避免了钳刮术等宫腔操作对机体可能造成的并发症的发生，尤其对初孕者安全性较大，具有临床应用价值；范红梅［2］报道，米非司酮联合米索前列醇用于终止10～14周剖宫产后瘢痕妊娠效果同样确切，完全流产成功率高，产后出血量少，不良反应低。卢彬［3］对120例过期流产妇女采用米非司酮配伍米索前列醇口服治疗，其12例过期流产的患者均没有进行刮宫，全部病例均是一次手术且达到了临床治愈效果。王艳萍［4］报道，米非司酮配伍米索前列醇适用于中期妊娠引产。米非司酮100 mg，空腹口服，每天1次，连续用2 d，第3天口服米索前列醇600μg，如果临产，每隔4 h服用同样剂量药物1次，3次为一个疗程。引产成功率在90%以上。王晨虹［5］研究了米非司酮配伍米索前列醇引产可能的机制，对于10～16周引产的用法为：每晚睡前空腹用冷开水送服米非司酮75～100 mg，连用2 d（总量150～200 mg），第3日晨口服米索前列醇400～600μg，每3～4 h重复1次，最多3次。
《超药品说明书用药目录》（2020年版）［6］：8～12周流产，200 mg一次性口服。分次服法：米非司酮100 mg，每天1次口服，连续2 d，总量200 mg。
2.用于子宫肌瘤治疗。米非司酮是被最广泛研究的调节孕激素化合物。研究表明它对控制子宫肌瘤症状有作用。几项研究表明，使用高剂量米非司酮可减小子宫瘤体积26%～74%。与其类似药物比较，中断米非司酮治疗后子宫肌瘤的复发速度较慢。米非司酮的潜在副作用包括不伴非典型增生的子宫内膜过度增生（14%～28%）和短暂的转氨酶水平升高（4%），需要对肝功能进行监测。值得注意的是低剂量的米非司酮似乎也有效且不增加非典型增生的风险，但需更多的研究［7］。
米非司酮为人工合成的19－去甲基睾酮衍生物，为孕酮的拮抗剂，具有强抗孕酮、抗糖皮质激素的作用，亦可用于子宫肌瘤治疗。开始研究应用米非司酮50 mg／d治疗了10例有规律月经的子宫肌瘤患者，结果发现在12周时肌瘤体积缩小了49%，所有患者均闭经。此后又应用米非司酮25 mg／d和5 mg／d分别治疗了11例和9例患者，结果发现25 mg／d和5 mg／d作用相似，5 mg／d对肌瘤缩小小于30%。一般从月经周期第2天开始，10～25 mg／d，连续口服6个月，作为术前用药或提前绝经使用［8］。
凡肌瘤小于两个半月妊娠子宫大小、症状较轻、近绝经年龄及全身情况不能手术者，可选择米非司酮12.5～25 mg，口服，每日1次，连服3～6个月。不宜长期服用，以防抗糖皮质激素的副作用［9］。
子宫肌瘤治疗应根据患者的症状、年龄和生育要求，以及肌瘤的类型、大小、数目全面考虑。米非司酮，每日12.5 mg，口服，可作为术前用药或提前绝经使用。但不宜长期使用，因其拮抗孕激素后，子宫内膜长期受雌激素刺激，增加子宫内膜增生的风险［10］。
3.用于子宫内膜异位症。欧洲人类生殖及胚胎学会指南［11］中“子宫内膜异位症相关疼痛的治疗”：临床医师应详细询问患者可能因子宫内膜异位症而出现的症状，联合激素类避孕药或孕激素充分镇痛。可采用激素治疗（激素类避孕药／B级、孕激素／A级、抗孕激素／A级、GnRH－a／A级），任何一种都可缓解子宫内膜异位症相关的疼痛。
米非司酮具有强抗孕激素作用，它与子宫孕酮受体的亲和力比孕酮高5倍。此外，还有抗糖皮质激素和抗雄激素作用，与雌激素受体无亲和力，也不与血浆SHBG（性激素结合球蛋白）结合。其治疗子宫内膜异位症的作用机制主要是其抗孕激素作用，用药后造成闭经，使病灶萎缩，疼痛缓解。副反应轻，疗效好，是一种颇有希望的治疗方法［12］。
米非司酮对下丘脑－垂体－卵巢－子宫内膜轴都有直接及间接的影响。子宫内膜对米非司酮很敏感，除诱导月经外，还可阻滞子宫内膜的发育，使腺体分泌活性显著降低，腺体缩小［13］。
目前临床采用米非司酮治疗子宫内膜异位症取得较好疗效，但关于其应用剂量尚无统一标准。刘伟明［14］对不同剂量米非司酮治疗子宫内膜异位症的临床疗效及安全性进行了回顾性分析比较：将100例子宫内膜异位症患者随机分为观察组与对照组，每组各50例。观察组采用低剂量米非司酮，月经周期第1天开始，口服6.25 mg／次，1次／d。对照组采用高剂量米非司酮，月经周期第1天开始，口服12.5 mg／次，1次／d。两组均连续用药6个月。观察组和对照组均取得良好疗效（P＞0.05）；观察组的药物不良反应发生率为10.0%，明显比对照组的20%低，差异有统计学意义（P＜0.05）。结论：口服米非司酮6.25 mg／d与12.5 mg／d均能够迅速闭经，停药后月经迅速恢复，痛经减轻或消失，有较好的疗效，但小剂量米非司酮副作用更小、更安全，患者耐受性好，值得临床应用。赵菊美等［15］将210例子宫内膜异位症患者随机分为低剂量组（6.25 mg／d）、中剂量组（12.50 mg／d）和高剂量组（25.00 mg／d），每组70例，均治疗3个月。结果表明，12.50 mg／d和25.00 mg／d米非司酮治疗子宫内膜异位症具有相同的疗效且复发率低，而12.50 mg／d米非司酮进行治疗的综合应用价值高。总之，米非司酮在子宫内膜症治疗中的确切机制、最佳剂量与疗程、疗效的评价及长期使用可能的不良反应有待更多的研究。
4.用于子宫腺肌症治疗。近年来，国内有报道［16］使用小剂量米非司酮治疗子宫腺肌病，患者均于月经潮前1～3 d口服米非司酮25 mg／d，连续口服3个月，113例患者临床症状均明显减轻。也有报道［17］超小剂量（6 mg／d）和小剂量（12 mg／d）米非司酮治疗子宫腺肌病均安全有效，且超小剂量米非司酮对患者的内分泌功能影响较小，值得在临床中推荐使用。
药物治疗子宫腺肌疾病疗效只是暂时性的。保守性治疗包括病灶挖除术、子宫内膜去除术和介入治疗等。主要的治疗手段是子宫切除术，也是唯一循证医学证实有效的方法。近年来，国内报道用米非司酮治疗围绝经期子宫腺肌病，患者于月经第1～3天口服（10 mg／d），连服3个月，停经、痛经消失，子宫体积明显缩小，副作用少见。动物实验发现米非司酮不但能明显阻断小鼠子宫腺肌病的发病，而且可以缩小子宫和腺肌病病灶，减轻病变程度，与人类子宫腺肌病药物治疗的结果一致［12］。
米非司酮对于子宫腺肌病的治疗还在尝试阶段。根据临床疗效观察，口服米非司酮12.5 mg，每日1次，连续服用后，患者迅速出现闭经，痛经消失。但停药后又很快恢复月经，痛经比以前更加剧烈。因此国外多采用小剂量（5 mg，每日1次），连续不断地服用。国内有报道，米非司酮25 mg，每日1次，从月经的第20天开始服用，连续服用3个月，用于治疗子宫腺肌病，可使患者痛经消失，随后出现闭经，还可使月经过多与紊乱得到改善，并使子宫缩小。米非司酮具有拮抗孕激素对平滑肌的直接刺激和子宫平滑肌的过度收缩作用，使痛经缓解［13］。
5.治疗异位妊娠、宫外孕。在药物非手术治疗中，甲氨蝶呤单次肌内注射是最常用的方法。近年来，米非司酮与甲氨蝶呤联合治疗异位妊娠的方法也逐渐应用。大多数异位妊娠为输卵管妊娠，而米非司酮在终止妊娠的同时，对输卵管有保护作用，可减少输卵管组织的破坏，保持输卵管的完整性，促使死胚胎组织经输卵管排出，再次妊娠率较高［18］。牛慧玉［19］将确诊为异位妊娠患者86例作为研究对象，按随机数字表法分为A组（单用甲氨蝶呤治疗）与B组（米非司酮＋甲氨蝶呤治疗）。结果：B组总疗效为95.3%，与A组79.1%比较存在显著的统计学意义（P＜0.05）；两组治疗后血β－HCG水平均有所降低，盆腔包块直径均减小，但B组优于A组（P＜0.05）。表明米非司酮与甲氨蝶呤联合治疗异位妊娠的效果确切，可提高疗效，改善血β－HCG水平，消除盆腔包块。
6.治疗更年期功能性子宫出血。王建华［20］对31例更年期功能性子宫出血患者，用米非司酮治疗，每次10 mg，1次／d，连用6个月，用药期间均出现闭经，其中26例停药后直接进入绝经期，3例月经稀发、量少，2例恢复正常月经，无一例行子宫切除。
王开花等［21］将89例更年期功能性子宫出血患者随机分成两组：试验组40例，于月经来潮第1天起，每晚睡前口服米非司酮25 mg，若阴道流血多，则同时行其他止血治疗，如清宫术及其他非激素类止血药物治疗，阴道流血停止后继续服米非司酮每日25 mg至满90 d；对照组49例，采取一般的治疗方法，如清宫术、药物止血、激素止血治疗。结果：试验组服药期间无一例阴道流血，停药后随诊半年，40例中有11例月经来潮，最早停药后3个月又出现阴道流血，但较前明显减少；29例无月经来潮，占72.5%。对照组49例有13例闭经，占26.5%；5例阴道流血量及（或）次数较前减少；31例无明显改善。闭经率两者比较有显著性差异（P＜0.01）。自治疗后9个月复查血红蛋白（Hb），实验组平均增高8.6 g／L，对照组平均降低11.4%（P＜0.05）。
7.常规避孕。应用较小剂量米非司酮只影响子宫内膜的发育，阻止植入窗形成，而不影响排卵和激素周期变化与月经类型，可起到选择性内膜避孕的作用［22］。国外有报道［23］，每周口服单剂量米非司酮25 mg、5 mg及2.5 mg对卵泡发育和排卵的抑制作用不一致，子宫内膜发育明显受到抑制，临床有一定避孕效果。程艽等［24］探讨了每周1次口服小剂量米非司酮5 mg或10 mg用于避孕的可行性，认为每周1次小剂量米非司酮对妇女的月经周期改变不大，血LH峰轻度延迟，E2均值低于正常；子宫内膜发育受到抑制，影响分泌期功能；但临床避孕效果不理想。其常规用于避孕的可行性有待研究。而且每天服用对子宫内膜是否会有不良影响也需要进一步观察。
8.紧急避孕。紧急避孕是防止无保护性性交后妊娠，是阻止胚胎着床，不是流产或终止妊娠。世界卫生组织在多个国家的计划生育诊所进行了一项多中心临床研究［25］，用随机双盲法将1 717例无保护性交后120 h内需紧急避孕的妇女分为3个剂量组，分别给予米非司酮600 mg、50 mg、10 mg，3组的失败率分别为1.3%、1.1%和1.2%，差异无显著性，但主要的副作用为与剂量相关的月经延迟、胃肠道反应。所以降低米非司酮的剂量为原来的1／60并不降低它的疗效，但副作用将会减轻。程利南等［26］对693例需紧急避孕的健康妇女进行了一项多中心临床研究，性交后120 h内单次口服10 mg、25 mg或50 mg米非司酮，避孕有效率分别为93.4%、93.3%和93.8%（P＞0.05）。10 mg组月经延迟的平均天数（8 d）比50 mg组（11 d）明显减少（P＞0.05），恶心、呕吐等副反应程度都较轻，无须特殊处理。
肖碧莲等［27］在中国各地10个计划生育研究中心和医院中进行了一项双盲、随机比较研究，将无保护性生活120 h内要求紧急避孕的3 052例妇女随机分配于米非司酮10 mg、25 mg两组。每组各有17例妊娠，妊娠率为1.1%。副反应不常见，并且很轻。说明米非司酮25 mg、10 mg用于5 d内紧急避孕是一种安全有效的方法。根据以上结果，米非司酮降低非意愿妊娠和流产合作研究与开发项目临床研究组［28］在全国18个省、市的31个研究中心，在更广泛的人群中进行临床扩大研究，以进一步证实在无保护性生活120 h内10 mg米非司酮用于紧急避孕的效果，并分析了影响妊娠危险性的因素，评估了副反应及服药后对月经的影响。根据对随访的4 917例的资料分析，妊娠率为1.4%，预防妊娠的有效率为82.2%，在120 h内，随着时间延迟，妊娠率无增加趋势。如在服药后再有无保护性生活，妊娠危险系数可增加11.1倍。年龄、体重指数、无保护性生活时的月经时相及生育史等因素，对妊娠危险性有影响。不良反应发生率为16.1%，但较轻。服药后月经延迟7 d以上的妇女占6.5%。说明10 mg米非司酮用于紧急避孕是安全、有效的。
但实际生活中，不少妇女于性生活结束至到医院要求紧急避孕的时间，已超过120 h或已有多次性生活，可能已为排卵期或黄体期，此时单纯使用米非司酮并不能阻断受精卵着床，但加用米索前列醇引起子宫收缩，可以达到避孕的效果。米非司酮降低非意愿妊娠和流产合作研究与开发项目临床研究组［29］让因多次无保护性生活或无保护性生活结束超过120 h而要求紧急避孕的699例妇女，于预期月经来潮前10 d内服用米非司酮100 mg，并于服用米非司酮48 h后加服米索前列醇400μg。结果妊娠率为3.6%。妊娠危险性随性生活次数的增多而增加。673例妇女月经来潮，其中381例（56.6%）在预期月经日±3 d来潮，月经提前或延迟超过7 d者分别占2.2%和8.5%。服药后1周的主要不良反应为腹泻、腹痛和恶心、呕吐。这表明在黄体期使用米非司酮配伍米索前列醇，是一种可选择的避孕补救方法。
9.治疗皮埋后月经紊乱。左旋18－甲基炔诺酮皮下埋植避孕，避孕效果好，避孕率100%，但有月经紊乱的副作用，包括经期延长、点滴出血、闭经等，是终止使用的主要原因。蔡远桂等［30］报道，152例因皮埋后阴道出血患者，每天口服米非司酮10 mg，血止停药。结果：止血率达96.05%，有不良反应如轻微头痛、头晕、乳房胀痛和胃肠道反应者18例，未做特殊处理，停药后消失。说明每天口服米非司酮10 mg治疗左旋18－甲基炔诺酮皮下埋植后阴道出血疗效可靠，无明显不良反应，不影响月经周期及月经量，不影响皮埋剂的避孕效果，提高了皮埋剂的使用，值得临床推广。
10.治疗宫颈癌、子宫内膜癌、卵巢癌、乳腺癌等妇科肿瘤。米非司酮是一种孕激素和糖皮质激素受体拮抗剂，在子宫肌瘤、乳腺癌、卵巢癌、宫颈癌等激素依赖性肿瘤的临床治疗中显示出良好的应用前景。米非司酮抗肿瘤活性的主要机制有：拮抗孕激素；诱导肿瘤细胞凋亡；逆转肿瘤多药耐药性；拮抗糖皮质激素；改变肿瘤细胞周期动力学；影响肿瘤血管的生成［31－33］。Rocereto等［34］应用米非司酮治疗耐药性卵巢癌的Ⅱ期临床试验结果显示米非司酮用于对顺铂和紫杉醇有耐药性的卵巢癌有治疗活性。米非司酮在治疗妇科肿瘤方面的应用尚有待于进一步揭示。
米非司酮片超药品说明书【用量】用法：
顿服（≤200 mg）用于流产。临床试验表明单次剂量和多次剂量米非司酮终止早期妊娠都有效。米非司酮600 mg顿服终止妊娠有效率达71%～94%；米非司酮每日50～400 mg的4 d给药方案终止妊娠有效率为10%～85%；每日50～100 mg的7 d给药方案也有效。米非司酮25 mg，12 h一次共使用5剂，随后给予吉美前列腺素1 mg方案与米非司酮600 mg顿服，再用吉美前列腺素1 mg方案，终止妊娠效果相同。在国内研究报道［35，36］中，米非司酮顿服用于终止妊娠采用剂量多为150 mg；而国际妇产科联盟推荐的药物流产方案中，米非司酮的服用方法为200 mg顿服［37］；美国妇产科医师学会（ACOG）指出，米非司酮顿服终止妊娠，200 mg与600 mg相比，疗效相当且更经济，推荐200 mg［38］。
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