(二)西药治疗

(二)西药治疗

1.改善症状的抗风湿药(SMARDs)

(1)非甾体抗炎药(NSAIDs):NSAIDs通过抑制环氧化酶减少前列腺素的合成,从而达到抗炎镇痛作用。是缓解类风湿性关节炎症状基本药物,具有抗炎、镇痛、改善关节功能等作用。主要副作用为胃肠道的不良反应,如溃疡、出血、穿孔,有肾脏损害,多见于老年人。

应强调,NSAIDs虽能减轻类风湿性关节炎的症状,但不能改变病程和预防关节破坏,故必须与DMARDs联合作用。

(2)肾上腺皮质激素(corticosteroids,CS):能迅速减轻疼痛肿胀。在关节炎急性发作或伴有心、肺、眼和神经系统等器官受累的重症病人,可给予短效激素,其剂量依病情严重程度而调整。小剂量糖皮质激素(每日泼尼松10mg或其他等效激素)可缓解多数病人的症状,并作为DMARDs起效前的“桥梁”作用或作为NFAEDs疗效不满意时的短期措施。

激素治疗类风湿性关节炎的原则:不需用大剂量时则用小剂量;能短期使用者,不长期使用;长期治疗的病人,应注意补充钙剂和维生素D以防止骨质疏松。主要副作用,易致骨质疏松症、感染、消化性溃疡等。

2.改善病情的抗风湿药(DMARDs)

(1)甲氨蝶呤(methotrexate,MTX):主要抑制淋巴细胞增殖和炎症反应,口服、肌注或静注均有效。常用剂量为5~30mg/周,常见的不良反应有恶心、口炎、腹泻、脱发、皮疹和肝毒性,少数出现骨髓抑制、听力损害和肺间质变。也可引起流产、畸胎和影响生育力。服药期间应定期查血常规和肝功能。

(2)柳氮磺胺吡啶:能抑制白细胞移动,降低蛋白溶解酶活性,抑制多种细胞因子,延续骨侵蚀进展。一般服用4~8周后起效,方法:每日250~500mg开始,之后每周增加500mg,直至每日2.0g,疗效不明显者可增至每日3.0g,如4个月内无明显疗效,应改变治疗方案。主要不良反应有恶心、呕吐、厌食、消化不良、腹痛、腹泻、皮疹,无症状性转氨酶增高和可逆性精子减少,偶有白细胞、血小板减少,对磺胺过敏者禁用。服药期间应定期查血常规和肝功能。

(3)来氟米特(leflunomide,LEF):抑制二氢乳酸脱氢酶活性,抑制嘧啶生物合成;抑制酪酸激酶活性,从而抑制细胞的信息传导。剂量为10~20mg/d。相对其他DMARDs起效较快,该药在用药4周后起效。主要不良反应有腹泻、瘙痒、高血压、肝酶增高、皮疹、脱发和一过性白细胞下降等,服药初期应定期查肝功能和白细胞计数。有致畸作用,故孕妇禁服。和MTX合用有协同作用。

(4)抗疟药(antimalarials):改变细胞内酶性环境,稳定溶酶体功能;抑制TNF-α、IFN-γ的合成,减少自身抗体的形成和淋巴细胞的增殖,减少炎症渗出,减轻关节症状。有氯喹和羟氯喹两种。该药起效慢,服用后3~4个月疗效达高峰,连服6个月后无效停用,有效后可减量维持。用法:氯喹250mg/d,羟氯喹200~400mg/d。副作用有致视网膜变性引起失明,服药3个月左右应查眼底;可有心肌损害,用药前后应查心电图,有窦房结功能不全、心率缓慢、传导阻滞等心脏病病人应禁用;其他不良反应有头晕、头痛、皮疹、瘙痒和耳鸣等。

(5)D-青霉胺(D-penicillamidpne):抑制胶原纤维的交联,抑制中性粒细胞及T细胞功能,从而发挥免疫抑制和阻止关节破坏作用。250~500mg/d,口服,见效后可逐减至维持量250mg/d。不良反应多,可出现肾损害(包括蛋白尿、血尿、肾病综合征)和骨髓抑制等,及时停药后能恢复。其他不良反应有恶心、呕吐、厌食、皮疹、口腔溃疡、味觉丧失、淋巴结肿大、关节痛,偶可引起自身免疫病,如重症肌无力、多发性肌炎、系统性红斑狼疮及天疱疮等。治疗期间应定期查血、尿常规和肝肾功能。(https://www.daowen.com)

(6)金诺芬(auranofin):有效抑制或延续RA的病程,对活动性RA效果较好,并能延缓骨质侵蚀进展。为口服金制剂,初始剂量为3mg/d,2周后增至6mg/d维持治疗。常见的不良反应有腹泻、瘙痒、皮炎、舌炎和口炎,其他有肝、肾损伤,白细胞减少、嗜酸粒细胞增多、血小板减少或全细胞减少,再生障碍性贫血。还可出现外周神经炎和脑病。为避免不良反应,应定期查血、尿常规及肝、肾功能。孕妇、哺乳期妇女不宜使用。

(7)硫唑嘌呤(azathioprine,AZA):抑制嘌呤代谢,抑制淋巴细胞和其他白细胞的增殖。常用剂量1~2mg/(kg·d)。不良反应有脱发、皮疹、骨髓抑制(包括血小板减少、贫血)。胃肠反应有恶心、呕吐。可有肝损害,胰腺炎。对精子、卵子有一定损伤,致畸。长期应用致癌。服药期间应定期查血常规和肝功能等。

(8)环孢素-A(cyclosporin,Cs A):抑制IL-2和其他细胞因子的分泌,阻止细胞免疫在RA的致病作用,还可抑制细胞因子诱发的B细胞活化,用于重症类风湿性关节炎。常用剂量3~5mg/(kg·d),维持量是2~3mg/(kg·d)。无骨髓抑制作用,主要不良反应有高血压、肝肾毒性、神经系统损害、继发感染、肿瘤以及胃肠反应、齿龈增生、多毛等。不良反应的严重程度、持续时间均与剂量和血液浓度有关。服药期间查肝功能、血肌酐和血压等。

(9)环磷酰胺(cyclophosphamide,CTX):改善RA的病情,减缓骨侵蚀。较少用于类风湿性关节炎,在多种药物治疗难以缓解病情的特殊情况下,可酌情试用。

(10)强力霉素:常与MTX联用,强力霉素100mg,每日2次,作用机制尚不明确。

3.联合用药

类风湿性关节炎一经确诊即采用DMARDs治疗,首推MTX,也可选用SASP和羟氯喹。并可视病情选用一种或两种及两种以上的DMARDs联合治疗。一般单用一种DMARDs疗效不好。或病情呈进展性,或重症、难治性病人可采用作用机制不同的DMARDs联合治疗。联合用药时,可适当减少其中每种药物的剂量,以减少不良反应。目前常用的联合方案有:①MTX+SASP;②MTX+羟氯喹(或氯喹);③MTX+青霉胺;④MTX+金诺芬;⑤MTX+AZA;⑥SASP+羟氯喹。国内还有采用MTX和植物药(如雷公藤、青藤碱和白芍苷)联用治疗方案。对MTX不能耐受者,可用LEF或其他DMARDs,重症和难治性类风湿性关节炎可用MTX+LEF或多种DMARDs联合治疗。

需注意,类风湿性关节炎经治疗后的症状缓解,不等于疾病的根治。DMARDs可以改善和延缓病情进展,但并不能治愈类风湿性关节炎。为防止病情复发,原则上不停药,但可根据病情逐渐减量维持治疗,直到最终停用。

4.生物治疗

(1)细胞因子拮抗剂。①目前作用于TNF-α靶点的生物制剂有:嵌合人-鼠的抗TNF-α单克隆抗体,人的抗TNF-α单克隆抗体(CDP571),可溶性TNF-α受体与Fc受体与Fc的融合蛋白。②作用于IL-1、IL-2、ICAM-1的有IL-2和ICAM-1单克隆抗体。

(2)免疫耐受诱导剂。①CTLA4-Ig:是一种共同刺激因子(co-stimulator)阻滞剂,阻止T细胞增生和细胞因子的释放。②多肽AZD2315:用于严重的预后不良的类风湿性关节炎。③MRA:系人源化的抗IL-6受体的抗体,单用MRA或MRA+MTX更能减少疾病活动度。④Alefacept:系人的LEA-3/IgGL融合蛋白,在用MTX的基础上加用Alefacept可明显持续性地改善严重类风湿性关节炎的病情,提示可针对记忆T细胞对类风湿性关节炎进行靶位治疗。