乳腺癌的治疗
治疗乳腺癌常用的方法有:手术、化疗、放疗、内分泌治疗、靶向治疗等,乳腺癌患者既强调规范化的综合性治疗,又强调个体化的精准性治疗。
(1)乳腺癌的手术治疗:手术切除为必要的治疗手段,配合其他治疗如放化疗、内分泌治疗等成为综合治疗方法。强调手术切除为“必要的”,是因为手术切除有较大的可能性治愈乳腺癌。
手术治疗属于局部治疗,传统的采取乳癌改良根治术。近年开展的保留乳房手术,前提是早期诊断,早期乳腺癌可采用只切除肿瘤的保留乳房手术。乳腺癌的手术从“根治术”“扩大根治术”“改良根治术”到“保乳手术”,大幅度减少了手术的创伤,减少了患者的残疾心理,也更容易为患者接受。对于保乳意愿强烈的患者也可以先化疗降低分期后再行保乳手术。
近几年前哨淋巴结活检,用以判断腋窝淋巴结有无转移。如果没有转移,就可以避免因清扫腋窝淋巴结所带来的上肢水肿、活动受限等不良反应的发生。
术后乳房重建,适合于因乳腺癌接受乳房切除的女性,或因为保乳手术导致乳房明显变形的患者。自体组织重建适用于乳房较大,对组织需求量多的患者,或不接受假体植入的患者。假体植入重建手术创伤较小,手术操作相对简单,适用于乳房体积较小、身材瘦小、自体组织较少不能满足皮瓣移植术的患者。
(2)乳腺癌的病理分型
1)非浸润性癌:包括导管内癌(癌细胞未突破导管壁基底膜)、小叶原位癌(癌细胞未突破末梢乳管或腺泡基底膜)及乳头湿疹样乳腺癌。此型属早期,预后较好。
2)早期浸润性癌:包括早期浸润性导管癌(癌细胞突破管壁基底膜,开始向间质浸润)/早期浸润性小叶癌(癌细胞突破末梢乳管或腺泡基底膜,开始向间质浸润,但仍局限于小叶内)。此型仍属早期,预后较好(早期浸润是指癌的浸润成分小于10%)。
3)浸润性特殊癌:包括乳头状癌、髓样癌(伴大量淋巴细胞浸润)、小管癌(高分化腺癌)、腺样囊性癌、黏液腺癌、大汗腺样癌、鳞状细胞癌等。此型分化一般较高,预后尚好。
4)浸润性非特殊癌:包括浸润性小叶癌、浸润性导管癌、硬癌、髓样癌(无大量淋巴细胞浸润)、单纯癌、腺癌等。此型一般分化低,预后较上述类型差,且是乳腺癌中最常见的类型,占80%,但判断预后尚需结合疾病分期等因素。
(3)乳腺癌的免疫组化检查
1)ER、PR:分别为雌激素和孕激素受体。如果为阳性,表明乳腺癌病灶细胞的生长、增殖受雌激素、孕激素的调控,为激素依赖性乳腺癌,治疗上需要内分泌治疗。
2)HER-2:是人表皮生长因子受体2。HER-2阳性的患者占20%~30%。HER-2阳性乳腺癌具有浸润性强、更容易复发和转移、无病生存期短的特点。如果HER-2检测不能确定,可以再进行fish检测,其阳性患者需要进行靶向治疗。
3)Ki-67指数:细胞增殖抗原,数值百分比越高说明癌细胞增殖越活跃,预后越差。
4)P53:突变提示癌细胞增殖活力强、分化差、恶性度高、侵袭性强。
5)TOP-Ⅱ(DNA拓扑异构酶Ⅱ):表达高预示肿瘤增殖性高。
6)VEGF(血管内皮生长因子):高表达提示预后欠佳。
7)PCNA(增殖细胞核抗原):阳性提示预后欠佳。
8)E-cadherin(E-钙黏附蛋白):高表达提示预后良好。
9)E-CK5/6(细胞角蛋白):阳性提示预后差。
10)P12O:膜阳性多为浸润性导管癌,阴性多为小叶癌。
11)AR:指雄性激素受体表达越多,内分泌治疗效果越好。
(4)乳腺癌的化疗
1)辅助化疗:化疗属于全身治疗,用以杀灭手术切不干净或已经转移的癌细胞。配合手术会取得良好的效果。根据化疗方案的不同,按周期化疗,共6~8次。当然病情较重或特殊情况条件允许也可以化疗8~10次,每个患者所采取的化疗方案,需要医生根据患者的病情来定。
2)新辅助化疗:也就是术前化疗。能防止新转移灶的形成和刺激免疫活性等。新辅助化疗能帮助患者消灭潜在的亚临床病灶,也为局部晚期患者创造了手术条件。提供了一次明确的体内药物实验,有助于了解肿瘤对化疗的敏感程度,为术后化疗提供了依据。满足以下条件之一者可选择术前新辅助药物治疗:肿块较大(>5厘米);腋窝淋巴结转移;HER-2阳性(配合靶向治疗);三阴性乳腺癌;有保乳意愿,但肿瘤占乳房体积比例大难以保乳者,能使肿瘤缩小,降低分期,使更多的病例采用保留乳房的手术。
3)晚期乳腺癌的解救化疗:当乳腺癌患者第一次治疗结束后,若出现复发或远处转移(主要为肺、肝、骨转移)等情况,此时化疗是他们常用且必须进行的解救治疗手段,故称解救化疗。主要以控制肿瘤,提高生活质量,延长生存期为目的。大量临床实践表明,解救化疗对乳腺癌伴转移患者是一种非常有效的治疗手段,它可以使患者病情得到有效控制,甚至达到完全缓解。
4)常用药物:有环磷酰胺、蒽环类(表柔比星、吡柔比星、多柔比星等)、紫杉类(紫杉醇、多西他赛、白蛋白紫杉醇等)、抗代谢类(卡培他滨、长春瑞滨、吉西他滨等)、铂类(顺铂、卡铂、奥沙利铂等)等。化疗药有些不良反应,常见的有恶心呕吐、腹痛腹泻、脱发、血细胞下降等,目前保护性药物很多,都能起到很好的保护作用。脱发问题不要怕,停药后很快会长起来。
(5)乳腺癌的放疗:放疗属于局部治疗,主要用于没有或无法切干净的组织或淋巴结,以尽可能达到根治的目的。
1)早期乳腺癌保乳术后均需放疗。放疗开始时间:保乳术后首次放疗应在术后4~6周内或在化疗后进行,切口愈合后开始放疗。放疗技术和剂量可采用三维适形或调强技术。
2)乳腺癌根治术或改良根治术后放疗
具有下列高危因素之一,需术后放疗:
a..原发肿瘤最大直径≥5.厘米,或肿瘤侵及乳腺皮肤、胸壁。
b..腋窝淋巴结转移≥4个。
c..腋窝淋巴结转移1~3个,肿块2~5厘米患者,尤其是具有下列高危复发风险,年龄≤40岁,腋窝淋巴结清扫数目<10个,腋窝淋巴结转移的比例>20%,激素受体阴性,HER-2过表达时,也可以考虑放疗。
d..肿块>2厘米位于内侧象限不能清扫内乳淋巴结的。
3)发生远处转移的乳腺癌,如骨转移、脑转移等对转移病灶进行放疗,达到缓解症状的目的。
(6)乳腺癌的内分泌治疗:ER、PR激素受体阳性乳腺癌是乳腺癌中最常见的一类,在乳腺癌中占60%~75%,而且也是发展最缓慢的一种亚型。对于它的治疗主要是手术+化疗+放疗+内分泌治疗。因为这类乳腺癌的生长离不开雌激素,所以通过药物抑制体内雌激素活性,就能很好地抑制肿瘤生长。内分泌治疗一般需要持续5~10年,以保证完全杀灭肿瘤细胞,这类患者的治愈率很高,而且是乳腺癌患者中的大多数,因此乳腺癌整体存活率比较高。内分泌治疗一般在化疗、放疗之后应用,称为序贯治疗。常用的内分泌药物有雌激素受体调节剂(他莫昔芬、托瑞米芬)、芳香化酶抑制剂(来曲唑、阿那曲唑、依西美坦)、卵巢功能抑制剂(戈舍瑞林、亮丙瑞林)、雌激素下调剂(氟维司群)及切除卵巢等,根据病情由主治医生来决定。
(7)乳腺癌的靶向治疗:分子靶向治疗即瞄准肿瘤细胞,针对特定位点与药物特定结合,可最大限度杀伤肿瘤细胞而对正常细胞损伤很小,具有特异性强、疗效明显等特点。
乳腺癌的新型靶向药专门用于治疗HER-2阳性乳腺癌,效果很不错。HER-2阳性患者可以选用曲妥珠单抗、帕妥珠单抗,酪氨酸激酶抑制剂拉帕替尼、吡咯替尼等靶向药物治疗,有着良好的疗效,尤其是两种靶向治疗药物合用(双靶向治疗)效果更好,可明显延长患者的生存时间,也可以用于术前新辅助治疗。对于曲妥珠单抗耐药后复发转移的患者与帕妥珠单抗联合使用,或选用吡咯替尼或T-DM1(曲妥珠单位与化疗药物偶联,释放细胞特异性化疗药物,与HER-2结合,一旦进入细胞内,就会释放化学药物发生作用),可以大大延长转移性乳腺癌患者的生存时间。
对ER阳性乳腺癌,最受关注的CDK4/6抑制剂,是通过选择性抑制细胞周期蛋白依赖性激酶4和6,恢复细胞周期控制,阻断肿瘤细胞增殖。mTOR是一种帮助细胞生长和分裂的细胞蛋白,而mTOR抑制剂(代表药物依维莫司)能阻断mTOR,阻止肿瘤生成新血管,并限制其成长。这两种抑制剂多与内分泌治疗联合,可延缓内分泌治疗耐药出现,增强内分泌药物的治疗效果。
针对女性BRCA基因突变的靶向治疗,HER-2阴性且BRCA基因突变的晚期乳腺癌患者,应用PARP抑制剂可提高治疗有效率,延长中位无进展生存期,降低疾病进展或死亡风险。
用药时要注意靶向治疗也有不良反应,曲妥珠单抗、帕妥珠单抗有过敏反应、心脏毒性,治疗前左心室射血分数(LVEF)<50%的患者不宜使用。拉帕替尼、吡咯替尼主要不良反应为胃肠反应等。
(8)三阴性乳腺癌的治疗:此类癌占10%~20%,但这是最让人头痛的一类。其激素受体ER、PR和HER-2均为阴性,因此内分泌治疗和新的HER-2靶向治疗对它无效。三阴性乳腺癌远处转移风险较高,内脏转移机会较骨转移高,脑转移概率也较高。三阴性乳腺癌的远处转移风险在3年时达到高峰,之后可能会有所下降。对于这类患者的标准治疗就是手术+化疗。目前,一般只用普通化疗药物,效果不理想。另一方面,它又恰巧是所有乳腺癌中恶性度最高的一种,发展迅速,容易转移和复发。40岁以下患者中三阴性恶性乳腺癌比例最高,因此年轻乳腺癌患者的复发风险比40岁以上患者更高。
免疫检查点抑制剂的应用开创了三阴性乳腺癌治疗的新纪元,我们对此寄予厚望,但同时我们也要清醒地认识到,进一步了解肿瘤与人体免疫系统之间的相互作用,有助于探索更加有效的针对三阴性乳腺癌的免疫治疗方案。免疫新辅助治疗的早期疗效,能不能真正转化为患者的长期获益,还需要时间去证实,免疫治疗最优的化疗搭档也需要进一步明确,但这些进展对于容易复发转移,复发后治疗难度大的早期三阴性乳腺癌来说,都是难得的好消息。想要攻克三阴性乳腺癌,不仅需要找到治疗的新靶点,开发新型药物,还须让治疗进一步精准和个体化。我国学者提出的三阴性乳腺癌免疫“复旦分型”、代谢分型等理论,都有望指导靶向治疗、免疫治疗的精准使用。
中美科学家发表的一项研究发现,一种基于天然蛋白质的治疗药物“重组Tinagl1蛋白”,能够同时阻断乳腺癌细胞生长和向其他器官转移的两个主要途径,有望成为三阴性乳腺癌的新疗法。这项研究发现,Tinagl1能够以不同的方式,抑制导致三阴性乳腺癌侵袭性和耐药性的两种主要途径,克服了癌症用于逃避治疗的代偿机制,给三阴性乳腺癌患者带来了希望。
以上治疗方法是乳腺癌目前最基本、常用的综合治疗方法。另外,还可以配合免疫治疗、中医中药治疗。如果早期仅手术或内分泌治疗就可以了。医生要根据病情来选择合适的治疗方案。
(9)乳腺癌的预后:乳腺癌的复发与患者的个人体质、情绪及疾病分期、病理分型各有不同,总体来说,我国乳腺癌5年生存率达到83.2%。早期乳腺癌的5年生存率达到90%,二期乳腺癌的5年生存率能达到75%,三期乳腺癌接受有效治疗5年生存率能达到50%~60%。5年生存率是用来表示癌症疗效的,癌症的转移和复发大多发生在根治术后3年之内。