核酸化学组分的研究
1868年至1869年间，瑞士青年科学家米歇尔（图3-18）用外科诊所遗弃的手术绷带上的脓细胞为研究材料，他首先用胃蛋白酶和盐酸消化脓细胞，然后加入乙醚振荡、过滤、分离，从细胞核中提取出一种含磷量较高的酸性化合物。米歇尔依据该化合物对胃蛋白酶不敏感，判断它不是蛋白质，而是一种新成分，并将其命名为“核素”。当时，他是在德国著名的化学家霍佩·赛勒的实验室里做研究。霍佩·赛勒对米歇尔的发现非常感兴趣，于是他分别用酵母和其他细胞做了实验，都提取到了这种含磷酸性化合物。经过多次重复实验后，霍佩·赛勒把米歇尔的论文和自己的证明论文以及他另外两个学生所做的一些补充论文一起发表在他主办的《霍佩·赛勒医学化学学报》上，并且指出“核素可能在细胞发育中发挥着非常重要的作用”。米歇尔也被认为是第一个发现核酸的人，即使当时它被称为“核素”。
图3-18 米歇尔
1869年，米歇尔回到他的祖国瑞士。他利用莱茵河的鲑鱼精子作为研究核素的材料，步骤为：首先用稀酸处理脱脂的精子，除去鱼精蛋白，然后分离得到残渣中的核素。发现核素含有9.59%的磷，这个结果与现在我们所知的核酸相当。但遗憾的是，当时人们不认可米歇尔的研究，他们认为这是被“K2HPO4和MgHPO4”这些磷酸盐污染的蛋白质。准确地说，米歇尔开始发现并命名为核素的物质确实不只是核酸，而是核酸和蛋白质的复合物，即核蛋白。
到1889年，米歇尔的学生奥尔特曼发现构成细胞核的物质中有一种含磷较高的酸性化合物，故将核素改名为核酸。
20世纪初，德国科学家科赛尔（霍佩·赛勒的学生）对核酸的化学组分做了进一步的研究。他用蛋白酶去除与核酸结合的蛋白质，得到核酸，然后再将核酸水解，得到含氮的小分子化合物，研究发现这是两种含氮碱基。科赛尔称它们为嘌呤和嘧啶。科赛尔在以胸腺和酵母为实验材料的研究中发现它们所含的核酸不同，将其分别称为“胸腺核酸”和“酵母核酸”，也就是我们现在的脱氧核糖核酸和核糖核酸。鉴于科赛尔在核酸化学研究领域的突出贡献，1910年他被授予诺贝尔医学奖。但可惜的是，科赛尔认为决定染色体功能的是蛋白质，而不是核酸，因此他在获奖后就转向去研究蛋白质。
1911年到1929年，俄裔美国化学家费伯斯·列文（科赛尔的学生）用酶解法先后从酵母和胸腺中提取出两种五碳糖，分别为D-五碳糖（后将其称为核糖）和2-脱氧-D-核糖（后将其称为脱氧核糖），它们的区别是糖环的2位上一个有氧、一个没有（如图3-19）。(https://www.daowen.com)
图3-19 核糖和脱氧核糖
图3-20 核苷酸
20世纪30年代初，列文对核酸化学组成的认识又有了新进展。通过多年的核酸分解实验，他总结出这样的论点：一个碱基（嘌呤或嘧啶）加上一个核糖或脱氧核糖组成一个核苷，核苷再加上一个磷酸分子，组成一个核苷酸（如图3-20），连接顺序是碱基、核糖（或脱氧核糖）、磷酸。这为核酸的深入分析、研究奠定了基础。
列文可能受所处时代的化学分析方法的限制，他的实验数据使他错误地认为DNA分子中四种碱基（AGCT）的含量是相等的，并且提出了一个“四核苷酸”假说，即DNA分子是由含不同碱基的四种核苷酸相互连接而成的一个“四核苷酸”，他认为DNA是小分子。这个观点直接从本质上否定了核酸是遗传信息携带者的可能性。虽然当时科赛尔等科学家也曾提出核酸在遗传方面可能有重要作用，但因这只是猜测，在“四核苷酸”假说提出后，这些想法全部搁置了。1938年列文和施密特用超速离心法测出DNA的分子量高达200000～1000000道尔顿，而不是之前测定的1500道尔顿，这说明DNA不是小分子物质，是大分子物质，但由于他对“四核苷酸”假说深信不疑，所以只是简单修正为：DNA不是由单个的核苷酸构成，而是由“四核苷酸”（由核苷酸按某种固定顺序，如ACGT，排列好的四个一组的核苷酸序列）构成。这一观点仍然否定了核酸是遗传物质的可能性，因为这样简单的重复结构是无法储存复杂的生物遗传信息的。“四核苷酸假说”统治了核酸研究领域达数十年之久，严重地阻碍了人们对DNA生物学功能的认识。当时的遗传学家在这种观点的影响下，在探讨遗传物质及其信息传递时，将注意力都转向染色质中的另一种主要组分——蛋白质，而核酸的研究则进入了相对停滞时期。