五、适应性设计

传统上临床试验分为三个步骤：临床试验的设计；按照试验的设计而执行试验；试验完成，按照试验前制定的统计计划来分析数据（Friedman，et al.，2010）。

但是近年来的适应性设计改变了这样的设计原则。适应性设计（adaptive design）是指在试验开始之后，在对试验的整体性与有效性不导致破坏的前提下，依据前期试验所得的部分结果调整后续试验方案（Shih，2006），从而及时发现与更正试验设计之初一些不合理的假设（Campbell，2013），从而减少研究成本，缩短研究周期的一大类研究设计方法的总称。这种试验前就计划的适应性设计和传统试验进行中所出现的方案修改（比如入排标准的修改），有着本质上的不同。适应性设计中可以修改的主要有：①重新估算样本量，可以在试验过程中，利用试验的前期所得资料信息来更新最初的参数估计值，并在必要的情况下进行样本量的重新估算，从而保证以足够的检验效能达成研究的目标。②去除某个治疗组或某个剂量。③修改治疗组与对照组的比例，比如原来是治疗组与对照组1∶1，修改成2∶1。④根据期中分析的结果，找出对于研究药物最可能获益的患者，并且修改入排标准使这部分患者更容易入组。⑤如果在期中分析时其疗效已经得到证明，或者无效，那么试验就不需要再进行下去了，可以提前终止了（Chow，2012）。Ⅱ期、Ⅲ期临床试验一体化，目前对于探索、验证疗效的Ⅱ期、Ⅲ期临床试验大体有以下几种设计形式（Todd&Stallard，2005）：①直接开展一个或多个分组的Ⅲ期临床试验而无Ⅱ期临床试验，此类试验中无任何的前期选择。受试者被分配到不同的组别，这样设计需要一个较大的样本量，而且如果结局变量获得时间较长，整个试验周期就会很长。②先实施一个小型的Ⅱ期临床试验来决定哪一个剂量组最好，然后在Ⅲ期临床试验中针对此试验组和对照组进行比较。如果主要结局变量需要较长时间的随访，Ⅱ期的统计推断可基于一个短期的可以反映主要结局变量的指标，然后Ⅲ期试验以主要结局变量进行推断。此处的Ⅱ期、Ⅲ期临床试验独立进行。③与②实施步骤相同，只是在进行Ⅲ期临床试验的时候采用包括一系列期中分析的成组序贯设计。这种做法比固定样本设计能够进一步节约样本量。同样Ⅱ期、Ⅲ期临床试验也是独立进行的。④Ⅱ期、Ⅲ期临床试验一体化。将Ⅱ期临床试验中试验组的选择过程与Ⅲ期临床试验中对被选出的试验组与对照组的比较过程融为一体。利用两阶段的适应性设计来实施此试验过程，第一阶段用来选择最好的剂量组，第二阶段用选出的剂量组与对照组进行试验并做统计推断，其中在各个阶段也可有多次期中分析。在长期的医学发展进程之中，对于一种较好的处理方法的识别与确认往往采用一系列独立的试验来完成。两阶段适应性设计允许将两个步骤整合到一个验证性的试验中去，不仅能够保留Ⅱ期、Ⅲ期临床试验的多样化特性，同时还可缩短研究周期，节约成本（颜虹等，2008）。