入组率的分析、入组慢的原因及对策

二、入组率的分析、入组慢的原因及对策

（一）入组率分析方法

在试验开始后，就要积极地监测入组的进度。通常用入组率来表示入组进度，并用图表来展示。具体的分析方法包括总量图表表示法（图6-2）以及每周图表分析法。

曲线1代表试验开始前制定的最初入组计划（initial recruitment projection）；曲线2实线代表实际入组人数；曲线2虚线是在“今日”根据实际入组情况重新制定的入组计划（recruitment re-projection），并根据曲线预测LPI（末位受试者入组）的日期，以及试验比预期延后多长时间。前文提到过实际入组速度低于最初的计划是临床试验中的大概率事件，因此根据每周图表分析，可对试验过程中招募入组出现的不同情况进行及时处理和解决。更重要的是，根据实际情况评估对整体试验进度的影响，及时通知试验团队内部的其他相关部门人员（如数据管理、统计师和负责人员分配的管理团队等），便于项目团队在适当的时间讨论调整整体项目计划时间表。以下分析几个常见的入组图表。

1.入组拖延　多见于多中心试验，多中心试验往往在初期的总体入组速度较低，后期逐渐加快，在入组进度图上出现“学习曲线”。原因是不同医院前期伦理审批和合同谈判流程不同导致启动时间不一，即入组患者的开始时间不同；或是有些PI为谨慎起见，先入组1名患者，熟悉方案流程并实践后再大量入组受试者，这样可以避免出现大量重复性的方案违背或安全性问题（图6-3）。

2.冲击效应　在试验开始时入组速度非常快，随后变慢，多见于受试者数据库的患者数有限时或罕见病试验中。这种情况下，即使数据库中的患者全部参加试验，还是可能出现没有新的受试者补充的情况，被称为“冲击效应”。相应的解决办法是增加参与试验的医院数量，加大试验的宣传力度，使用招募公司从更大范围寻找适合的受试者，争取从其他医院推荐患者来参加试验等（图6-4）。

3.修正效应　由于入组缓慢，故坡度较低。可能是由于入选及排除标准过于严格，方案中试验的程序和步骤过于复杂和繁琐，在实际操作中难以实现；抽血等侵入性的检查太多且频繁；禁用药物清洗期时间太长，禁用药物种类和范围过于宽泛。此外根据现有的方案，还要了解哪些因素在一定程度上降低了研究者的积极性和受试者参加试验的意愿，从而阻碍了受试者的入组，在不影响观察药物疗效和安全性的前提下，有必要对试验方案进行修正。如何找到入选及排除标准的条件与受试者入组快慢之间的平衡点，而又不影响研究的科学性是非常重要的。可以观察到在修正以后，入组速度大幅度上升，此效应被称为“修正效应”（图6-5）。

（二）入组进度慢的原因及对策

导致入组慢的原因有很多，因此必须多方讨论，找对原因，然后解决问题。工作做深了，入组进度就会上来。研究者经常说没有合适的受试者，一方面可能是因为研究者自己的患者少，但这并不等于这家医院的患者少，也许该研究者1周才出1次门诊，见到的患者自然就少，因此可以发动整个科室，甚至整个医院的资源；另一方面，如果是由于研究者的说服能力较弱影响了患者的入组愿意，那么在这个时候就必须对研究者加强方案及沟通技巧等方面的培训。如果患者是因补偿原因不愿参加试验，可以在合理合规范围内适当增加补偿以促进患者入组。如果患者少是因为错过了疾病高发的季节（如季节性过敏性鼻炎），继而对研究造成了很大的影响，那么这一点在项目实施前就应考虑到，并提前做好安排。