临床试验的统计学原理简介

统计学在学术领域占有独一无二的地位，因为几乎所的研究和调查，都需要统计学的参与，包括研究的规划和设计、样本的选择、数据管理和研究结果的分析和解读，都离不开统计学（Carter，et al.，1986）。在临床研究中，利用统计学方法使研究人员能够从收集的信息中得出合理和准确的推论，做出正确的决策。掌握统计概念可以防止医学研究中的许多错误和偏倚。在医学研究中，统计推理在临床试验的受试者必须先从少数人群开始，然后再扩大到更大的患者人群（Altman，1998），在制定统计分析和试验设计阶段，为了达到临床试验的目的，必须选择最佳的统计分析方法（Hayran，2002）。统计推理的主要特点包括：①建立研究的范围和架构。②将数据和理论建立在科学的基础之上。③设计出产生数据的方法。④量化概率所产生的影响。⑤评估随机效应。⑥使用科学的方法将理论和数据结合起来。

2015年12月21日，国家食品药品监督管理总局（CFDA）药品审评中心（CDE）发布了关于征求《药物临床试验的一般考虑》指导原则征求意见的通知（国家食品药品监督管理总局，2015）。通知强调，药物研发的本质在于提出疗效、安全性相关的问题，然后通过研究进行回答；临床试验是指在人体进行的研究，用于回答与研究药物预防或治疗相关的特殊问题。通常采用两类方法对临床试验进行描述：①按研究阶段分类，将临床试验分为Ⅰ期临床试验（phaseⅠ）、Ⅱ期临床试验（phaseⅡ）、Ⅲ期临床试验（phaseⅢ）和Ⅳ期临床试验（phaseⅣ）。②按研究目的分类，将临床试验分为临床药理学研究（human pharmacology）、探索性临床试验（therapeutic exploratory）、确证性临床试验（therapeutic confirmatory）、临床应用研究（therapeutic use）几种类型。探索性试验和确证性试验，两个分类系统都有一定的局限性，但两个分类系统互补形成一个动态的有实用价值的临床试验网络（国家食品药品监督管理总局，2015）。

探索性试验的特点：①是确证性试验的前提。②必须有明确的目标。③允许在分析期间进行数据探索，在未来的研究中可能进一步对假设进行测试。④有助于证明一些基本概念，但不是证明疗效或药物的安全性的唯一依据。

确证性试验可涉及剂量测定试验、剂量确认试验以及对照性试验。确证性试验的主要特点：①合理的控制。②在研究开始之前制定临床研究方案。③检验预先计划的假设。④需要提供有效性和（或）药物安全性的确凿证据。⑤合理的方案设计和统计分析计划。⑥明确地阐述与解释假设相关的每个问题。⑦使用经过验证的临床相关参数。⑧产生可靠的结果。

在新药临床试验早期阶段参加试验，受试者希望能够得到最新，并且有更好疗效的药物，而入选排除标准的设定，决定了只能是一小部分符合入组条件的受试者可以参加试验，并且使用研究药物。当进入到Ⅲ期试验进一步观察疗效和安全性时，试验中的受试者的选择应该是能够更加准确地反映目标的人群。所以在这些试验中，应尽可能地放宽纳入排除标准，从而保证更接近真实世界，有助于准确估计疗效和安全性。没有一个临床试验可以完全预计将来实际发生的情况，因为地理位置的不同、进行时间的不同、各个参与临床试验的医学中心水准和环境的不同、研究者和临床试验中心的诊疗常规的不同等，都可能影响到试验的结果，所以在试验前的规划阶段、试验进行中，应尽可能减少这些因素。FDA依据ICH E6针对新药临床试验颁布了一些指南（FDA，1998），下文对一些基本概念做一介绍。