六、风险管理
继美国FDA2013年8月颁布了《基于风险的监查指南》（Oversight of Clinical Investigations—A Risk-Based Approach to Monitoring）以后，ICH在2016年11月9日颁布了ICH E6（R2）。ICH E6（R2）增加了5.0部分：质量风险管理。中国国家药品监督管理局2018年7月27日发布的《国家药品监督管理局关于调整药物临床试验审评审批程序的公告》的附件2《沟通交流会议资料要求》中，提出要有风险控制计划。可见临床试验的风险管理已经越来越得到重视。
作为临床试验的项目经理，在项目启动之前需要做好《风险管理计划书》，并随着临床试验的开展，定期进行更新。风险管理计划可以单独成文，也可以作为《项目管理计划书》的一个部分。但就现在的趋势而言，《风险管理计划书》作为一个单独的文件越来越普遍。
（一）ICH E6（R2）关于风险管理的内容
ICH E6（R2）的第五个部分，申办方职责中，增加了质量管理，作为申办方职责的第一个部分，说明了质量风险管理的重要性。ICH E6（R2）中关于质量管理新增的内容如下：“申办方在临床试验的各个阶段都必须具备质量管理系统。申办方各种临床试验相关活动应该以受试者保护和临床试验结果的可靠性为中心。质量管理包括有效的方案设计、对数据进行收集和处理的工具和程序，以及于决策有关的必要信息。用于保证和控制临床试验质量的措施需要与研究潜在的风险以及收集的信息的重要性相匹配。申办方要确保临床试验各个方面的可操作性，应该避免不必要的复杂性、不必要的程序和数据收集。研究方案、病例报告表和有关操作程序必须清晰、准确、一致。”
质量管理系统应该采用以下基于风险的质量管理方法。
1.鉴别关键的程序和数据 在方案设计的阶段，申办方就应该确定这些关键的程序和数据，以确保受试者的权益得到保护，临床试验的结果正确可靠。
2.风险甄别 申办方应该甄别与临床试验的关键程序和数据有关的风险。这种风险可能存在于系统水平（如SOP、电脑系统、人员）和临床试验水平（如试验设计、数据的采集和知情同意的过程）。
3.风险评估 申办方应该针对已有风险控制，对已经甄别的风险进行评估，包括：①发生错误的可能性。②该种错误是否容易被觉察到。③这种错误对受试者保护和研究结果可靠性的影响。
4.风险控制 申办方需要做出决定：哪些风险需要减少，哪些风险需要接受。将风险减少到可以接受的水平，采用的方法需要与风险的重要性相匹配。减少风险的方法可以包含在以下工作之中：方案的设计和实施、监查计划、各方的协议以明确各自的职责、系统保障对SOP的遵守以及在过程和程序之中进行的培训。
在考虑医学因素、参数的统计学特点以及研究的统计学设计的前提下，事先确定一个质量忍受限度，来鉴别可能影响受试者安全性和试验结果可靠性的问题。一旦发现超出事先确定的质量容忍限度的情况，应该进行评估，并决定是否采取相应的措施。
5.风险沟通 申办方应该对质量管理工作进行记录。申办方应当就质量管理工作与有关的人员或受影响的人员进行沟通，促进风险的审查并在临床试验实施过程中进行不断的改进。
6.风险审查 申办方要定期查看风险控制措施，确定质量管理工作的实施是否仍然有效和相关，同时不断了解新的情况，吸收新的经验。
7.风险报告 申办方应该对临床试验过程中实施的质量管理方法进行描述。对事先确定的质量忍受限度有重要的偏离以及采取的措施，应该在临床试验报告中进行总结（ICH E3 9.6数据质量保证）。
申办方应该保证对以合同方式转交给CRO公司进行的、与临床试验相关的职责和功能进行监管。包括CRO公司再以合同方式转交给其他方的职责和功能。
申办方以风险评估为基础，对这些系统进行验证。风险评估要考虑系统的使用对受试者的保护和试验结果的可靠性带来的影响。保证数据的正确性和完整性，包括对数据环境、数据内容、数据结构进行描述的数据。这些数据在对计算机系统进行更新时变得尤为重要，如在软件升级和数据迁移的时候。
项目经理可以依照ICH E6（R2）制定风险管理计划。既往的风险管理计划对风险程度的评估往往是二维的，即可能性和影响力，现在已经成为三维的，需要加上风险的可觉察性。通过这种三维的计算方法，对风险进行量化，将一种定性指标定量化，便于进行风险分析。但是在实际操作中，用途并不大。
（二）ICH E6（R2）中的风险控制
风险控制不是消灭风险。临床试验的风险是不可能被消灭的，在减少一种风险的同时，会增加另外一种风险。确定一个风险的可接受度才是风险管理的关键所在。评价一个风险是否可以被接受，其标准应该是这个风险是否对受试者保护和临床试验结果的可靠性产生影响。受试者保护和临床试验结果的可靠性在ICH E6（R2）新增的部分一共提到了9次。项目经理经常犯的错就是追求完美，对稽查或官方检查中的任何发现都过于敏感，不遗余力地去修补一些并不重要的环节，实际上是舍本逐末。