一、观察指标

观察指标是用于评价药物有效性的主要观察和测量工具。疗效观测指标可以是反映疾病变化的疾病临床终点如死亡、残疾、功能丧失、影响疾病进程的重要临床事件（如心肌梗死、骨折的发生），也可以是评价社会参与能力（残障）、生活能力（残疾）、临床症状和（或）体征、心理状态等内容的相关量表或其他形式的定量、半定量或定性的指标，也可以是通过某些仪器和测量手段获得的某些客观数据或检查结果，主要包括病理生化等指标如病理检查结果、细菌培养、血脂、血压、CT影像学资料等。

1.主要和次要指标　主要指标，也称为主要疗效指标，应该是能够提供与试验主要目标直接相关的最具临床相关性和令人信服的证据的指标。通常只有一个主要指标，该指标应该是可靠和有效的，并且可以从先前研究或已发表的科学文献中获得。大多数确证性试验的主要目标是提供有关疗效的有力科学证据。需要有足够的结果证明它在试验评估中的有效性和可靠性，包括对患者人群的一些重要的临床益处。主要指标通常是用于估计样本大小。安全性、耐受性始终是临床试验的重要的考虑因素，有时也可以作为主要指标。

在许多情况下评估主要结果的方法需要仔细定义。例如，将死亡率直接定为主要指标，而不做进一步解释是不够全面的，可以通过比较固定的时间生存比率来评估死亡率，或者通过比较生存时间的指定间隔。研究慢性病治疗中随时间变化的功能状态的评估，在选择主要指标时也是很有挑战的，有很多可能方法，例如对每个间隔开始点和结束点做评估，或比较整个过程中的所有评估数据点的斜率，比较超过或低于指定的阈值的数据比率，或者对于重复测量数据的比较。主要指标的定义及其基本原理应在方案中阐述清楚。在揭盲之后重新定义主要指标几乎是不可接受的，因为这将导致偏差并且很难评估。

次要指标是与主要目标相关的支持性数据或与次要目标相关的有效性指标。次要指标在方案中的预先定义也很重要，并且需要解释它们在试验结果中的相对重要性和作用。

2.复合指标　在某些情况下，使用预先定义算法将多个值组合成单个或复合指标也是比较有益的。应在方案中定义组合多个指标的方法（包括如何处理缺失值的描述），并且解释所用指标量表的临床相关益处。组合多个指标可解决多重性问题，而无需对多个检验进行调整。当复合指标用作主要指标时，这些指标通常也会被单独分析。

3.替代指标　当通过观察实际临床疗效，直接评估研究受试者的临床益处不切实际时，可以考虑间接标准（替代指标）并根据其生物学合理性和预后价值进行证明。FDA对于新药的批准提供一些常用的替代指标（FDA，2019）。

4.多个主要指标　在一些试验中，为了涵盖治疗的效果范围，可能需要使用1个以上的主要指标，每个主要指标可以为有效性和（或）安全性证明提供充分的结果。解释结果的规则（如1个或所有指标是否必须对研究具有重要意义）必须在方案中预先指定。并且应讨论使用多个主要指标对Ⅰ类和Ⅱ类误差的影响，以及因此对样本量的影响。此外，应根据所确定的主要指标以及检验这些假设的方法明确说明主要假设或其他假设。