3 敏感化模型
原理
敏感化（Sensitisation）指重复暴露于同一个不可控的应激会导致个体行为和神经内分泌反应的增强，同时个体还会对创伤无关刺激作出过度的生理和行为反应（Charney et al.， 1993； Pitman et al.， 1993）。行为敏感化能够持续较长的一段时间，它可看作是一种应对外界威胁的新策略，是一种非联结性学习。在这种学习模式中，生物体的防御反应加强，对威胁或有害刺激暴露后的各种中性刺激也会做出过强的反应。任何新奇或威胁性的环境刺激均能够激活个体中枢或外周的应激反应系统，使个体产生神经适应性改变，获得新的行为策略。但是，应激刺激所引起的神经适应性改变依赖于应激的可控性（Huether， 1996）。重复暴露于同一个可控的应激，个体会产生对应激刺激的适应；而重复暴露于同一个不可控的应激会导致行为和神经内分泌系统对应激刺激的敏感化反应。
对PTSD患者的研究表明，他们的中枢神经系统高度敏感，导致惊吓反应增加、条件化反应能力增强、对新异信息反应过度（Orr et al.， 2002）。短程电击模型（Brief Sessions of Electric Shocks）、社会应激（Social Stress，包括天敌应激、天敌气味应激和暴露于攻击性同类的社会挫败应激）、单次长时程应激（Single Prolonged Stress Paradigm，SPS）是PTSD行为敏感化常用的三种动物模型。个别时候会使用束缚应激或母婴分离（Stam， 2007）。
动物敏感化模型能够模仿人类经历严重创伤性事件后的长期行为和生理改变的关键特征。动物敏感化模型具有良好的表面效度与结构效度，能够很好地模拟PTSD的产生过程。建模后的动物具有与PTSD相似的行为、激素和自主神经反应，如惊吓反应与焦虑反应增加、自主神经与激素活动敏感化；此模型还具有良好的预测效度，所导致的症状可以被抗焦虑药和抗抑郁药所翻转（Stam et al.， 2000）。
具体操作
短程电击模型
短程电击模型是在20世纪70年初提出（S. Levine et al.， 1973），能够导致动物对新奇应激刺激长期稳定的反应增强。电击可以一次完成，也可以连续进行几天，每天电击几次（1—5次）。电击时间可以是一次较长的时间（10秒至15分钟），也可以是几个较短的时间（如1—10次，每次1—10秒，每次间隔20—300秒）。电击强度为温和不会引起身体伤害的电流，如0.5毫安。电击一般通过训练箱的金属棒底板施加于动物足底［有时也进行尾部电击（Garrick et al.， 2001）］，电击时间一般较短（个别时候达30分钟）。这与持续较长时间的电击（如持续1—2小时，进行80—135次）不同，较长时间的电击主要使动物产生习得性无助行为。
模型建立后，可以用动物的焦虑和惊吓反应水平来测试行为敏感化情况。模型建立后，当动物暴露于短促、高强度（92—120dB）的声音刺激时，它们的惊吓反应可至少持续10天（Servatius et al.， 1995）。哪怕仅接受1次电击训练，啮齿类动物也会表现出惊吓反应的增加（Milde et al.， 2003）。要注意的是，进行惊吓反应测试时要让动物对惊吓刺激设备进行事先适应，否则可能无法检测到模型动物惊吓反应的增强。
单次长时程应激模型(https://www.daowen.com)
在单次长时程应激（SPS）模型建立过程中，动物将依次接受几种不同的应激。比如，将大鼠先束缚2个小时，然后进行20分钟的强迫游泳，给予15分钟的休息恢复后，再暴露于乙醚蒸汽进行乙醚麻醉直至失去知觉。应激后放回饲养笼不进行任何处理。（Khan & Liberzon， 2004）7天后，动物再重新接受一次短暂的束缚应激时，就会表现出HPA轴活动的改变。此模型所导致的糖皮质激素负反馈增强与PTSD患者非常接近。除了影响HPA轴的调节外，SPS也会影响神经递质信号的传导，如SPS能够降低海马N-甲基-D-天冬氨酸（N⁃methyl⁃D⁃aspartic Acid，NMDA）受体的密度，导致抑制性γ-氨基丁酸（γ⁃aminobutyric，GABA）通路的调控异常（Harvey et al.， 2004）。在行为水平上，SPS会破坏恐惧记忆的消退（Knox et al.， 2012），增加动物的焦虑样行为和应激敏感性（Zhang et al.， 2012），这些症状可以通过使用经典抗抑郁药逆转（C. C. Lin et al.， 2016）。
天敌应激模型
天敌应激（Predator⁃based Stress，PBS）模型建立时，让动物（如大鼠、小鼠）直接暴露于其自然天敌（如猫、猫的气味）面前。在暴露于其天敌面前时，需保护动物不会受到天敌的直接攻击。暴露时间一般较短，如5—10分钟。应激后可测试动物的恐惧、焦虑、社交等行为。PBS可迅速引起动物的恐惧、焦虑等行为的改变，且能够在数天内保持相同的高反应（Adamec et al.， 1997； H. Cohen et al.， 2003）。
社会挫败模型
与PBS相似的还有社会挫败模型（Social Defeat）。社会挫败模型通常将大鼠或小鼠暴露于具有攻击性的同类面前（如攻击性较强的大鼠），暴露时间更长（如60分钟以上）。或者把动物放入别的动物笼中，让其直接受到同种动物的攻击，5分钟后分开。分开后将实验动物与发起攻击动物临近饲养24小时（如分别饲养于临近的两个笼子中，一边为发起攻击动物的饲养笼，另一边为模型动物的暂住笼，两个笼子中间用带孔的透明隔板隔开。）。这样的过程重复多次，即每天给模型动物更换一个施加攻击的同类，连续应激多日（如10天）。（Berton et al.， 2006）一般情况下，当再次暴露于其他动物的空笼里时，被挫败动物就会表现出很强的恐惧反应，至少可持续35天（Buwalda et al.， 2005）。动物的饲养条件是影响社会挫败效果的一个重要因素，如果大鼠被攻击挫败后进行群养，则社会挫败应激的致焦虑或致恐惧效果就不明显（de Jong et al.， 2005； Ruis et al.， 1999）。
后来，有研究者修改了PBS应激模型，设计了“天敌心理社会应激范式”（Predator⁃based Psychosocial Stress Paradigm，PPS）（Zoladz et al.， 2008）。PPS模型将急性天敌暴露和不定居住环境（随机改变同笼伙伴）相结合。不定居住环境所带来的慢性应激能够加剧暴露于天敌的不良心理后果，二者结合所带来的影响与缺乏社会支持的创伤相似，都会增加受害者罹患慢性PTSD的可能性（B. Andrews et al.， 2003）。在生理水平上，PPS也会引起大鼠基线皮质酮水平的降低（Zoladz et al.， 2012）、炎症细胞因子和氧化应激反应的增加（von Känel et al.， 2007； C. B. Wilson et al.， 2013），这些均与PTSD患者相似。
最近几年，也有新的模型提出。DSM⁃5明确指出，PTSD的症状除了有创伤记忆闯入、唤醒与反应性的改变外，还有认知功能的改变。有研究者就认为由足底电击所建立的条件化恐惧模型、天敌应激模型等虽然具有良好的表面效度和结构效度，但它们对DSM⁃5中新增加的PTSD症状的模拟存在局限性。天敌应激模型难以控制应激所诱发的反应强度，因此该模型难以标准化；足底电击模型一般只能为情绪性事件相关记忆提取时所产生的生理认知反应提供测量载体（Siegmund & Wotjak， 2006）。另外，单次长时程应激模型（SPS）在建模时使用多种应激方式，无法完全模拟现实生活中PTSD患者的创伤模式（Yamamoto et al.， 2009）。因此，Berardi等（2014）为了能够将PTSD症状相关的记忆特征从PTSD的情绪特征中分离出来，提出了一种新的PTSD动物模型。但由于该模型建立过程比较复杂且用时较长，目前场景与线索条件化恐惧模型、被动回避模型、天敌应激模型等仍被研究者广泛使用。