2　调控再巩固

数百年来基于巴甫洛夫条件化恐惧模型对人类恐惧记忆的研究是一个不断解决问题并产生新问题的过程。经过对恐惧记忆长达100多年的研究，我们到最近20年才发现，得到巩固后的恐惧记忆并不是一直稳定而一成不变的。恐惧记忆的短暂提取会导致恐惧记忆重新处于一种不稳定、脆弱的状态，即再巩固。恐惧记忆在其再巩固过程中异常脆弱，在这个时期通过药物及消退训练均能有效地消除动物或人的恐惧记忆，哪怕经历再次应激、环境变化或时间流逝，恐惧记忆也不会再复发（Monfils et al.， 2009； Nader et al.， 2000）。

前人研究表明，再巩固的时间窗一般在记忆提取后持续数小时，在这个不稳定的时间窗内，记忆容易受到蛋白合成抑制剂以及能干扰记忆药物的破坏（Alberini， 2005； Dbiec & Ledoux， 2004； Kindt et al.， 2014； Parsons et al.， 2006）。利用去甲肾上腺素β受体拮抗剂盐酸普萘洛尔破坏恐惧记忆的再巩固，能够成功地减轻一些PTSD患者的恐惧症状（Kindt & van Emmerik， 2016）。这提示干预恐惧记忆再巩固的相关基础研究具有可以转化为临床实践的可能。

然而，大多数阻断再巩固的药物都有一定毒性，而且这种利用药物干预再巩固的应用策略尚未在人类中普遍开展（Quirk & Milad， 2010）。Monfils等（2009）提出了一种再巩固的行为干预方法，开创了恐惧记忆调控的新思路。在这种干预策略中，当得到巩固后的恐惧记忆被提取后，立即进行消退训练可永久削弱恐惧记忆的表达且不会复发。这种策略被Monfils等称为提取-消退策略（Retrieval⁃Extinction）。继Monfils等（2009）以后，对提取-消退策略的探索掀起了一段研究高潮。一些研究者在动物和人类中均观察到阻断再巩固能破坏条件化恐惧记忆（Baker et al.， 2013； Clem & Huganir， 2010； Ponnusamy et al.， 2016； Schiller et al.， 2010； Steinfurth et al.， 2014； Warren et al.， 2014）、条件化药物渴求（Hutton⁃Bedbrook & McNally， 2013； Millan et al.， 2013； Xue et al.， 2012）、条件化进食行为（Olshavsky et al.， 2013）等。(https://www.daowen.com)

但是，也有一些研究不支持这种提取-消退策略具有消除条件化恐惧记忆的作用（Goode et al.， 2017； Ishii et al.， 2012， 2015； Klucken et al.， 2016； Stafford et al.， 2013）。很可能，提取-消退策略对再巩固的破坏仅存在于保存时间较短的近程恐惧记忆中。对保存数周的远程恐惧记忆的研究发现，能有效阻断近程恐惧记忆再巩固的药物对远程恐惧记忆无显著破坏作用（Costanzi et al.， 2011； Frankland et al.， 2006； Gräff et al.， 2014）。远程（如持续3周以上的记忆）与近程（如持续24—48小时的记忆）恐惧记忆在稳定性和脆弱性上存在不同（Clem & Huganir， 2010； Costanzi et al.， 2011； Frankland et al.， 2006； Gräff et al.， 2014； Milekic & Alberini， 2002； Suzuki et al.， 2004）。著者等用同样的提取-消退策略考察了其对巩固2天与巩固36天的场景条件化恐惧记忆的影响，也发现提取-消退策略确实破坏了近程条件化恐惧记忆，阻断其复发。但无法破坏远程恐惧记忆，在一定条件下远程恐惧仍会重新表达（An et al.， 2018）。可见，恐惧记忆巩固的时程是影响再巩固干预效果的一个重要因素。