药物辅助的心理治疗
心理治疗与药物治疗都存在自身的缺陷与问题。比如，虽然PE疗法是PTSD心理治疗的金标准，但此疗法的退出率较高，达到了约30%左右（Bradley et al.， 2005； Eftekhari et al.， 2013； Hembree et al.， 2003），还有相当一部分患者在治疗后仍存在一定的临床残留症状（Bradley et al.， 2005； Goodson et al.， 2013）。药物治疗存在疗效不理想、副作用较大等问题，导致患者中断治疗的比例也较高。因此基于单纯的心理治疗或药物治疗的效果不尽如人意，很多研究进而转向了将心理治疗与药物治疗相结合的治疗途径。
由于消退创伤恐惧记忆是许多心理疗法的重要行为基础，能够辅助心理疗法促进恐惧消退的药物就可能会成为临床上可行的选择。比如，催产素在动物模型（Eskandarian et al.， 2013）和健康个体（Acheson et al.， 2013； Eckstein et al.， 2015）中能够显著增强恐惧的消退能力，因此可以作为PTSD治疗的辅助治疗药物（Koch et al.， 2014； Olff et al.， 2010）。研究者认为，多种药物结合心理疗法进行治疗的目的就是促进创伤线索暴露的疗效。
近些年来，利用药物促进心理疗法疗效的研究众多。有的探索了SSRI或SNRI与心理疗法联合治疗（Buhmann et al.， 2016； Hien et al.， 2015； Otto et al.， 2003； Popiel et al.， 2015； Rothbaum et al.， 2006； Simon et al.， 2008； Sonne et al.， 2016），有的探索了心理疗法联合DCS对缓解PTSD症状的作用（de Kleine et al.， 2012； Difede et al.， 2014； Litz et al.， 2012； Rothbaum et al.， 2014），还有的验证了亚甲二氧甲基苯丙胺（3，4⁃methylenedioxy⁃methampheta⁃mine，MDMA）辅助心理治疗的效果（Mithoefer et al.， 2011， 2018； Oehen et al.， 2013； Ot'alora G et al.， 2018），也有研究探索了普萘洛尔（Brunet et al.， 2014）、育亨宾（Tuerk et al.， 2018）、皮质醇（Yehuda et al.， 2015）与亚甲蓝（Zoellner et al.， 2017）对心理疗法在治疗PTSD中的促进作用。药物与心理疗法联合治疗的相关具体研究见表8-1。
表8-1 药物与心理疗法联合治疗对PTSD症状的影响
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注：（1） 样本量为最初纳入治疗的患者数量；（2） 所有研究均采用成年患者被试；（3） 并非所有被试都完成了全部疗程，被试中途可能因无法联系、主动退出、药物副作用、无法忍受治疗、达到结束治疗标准等原因中止全部疗程。退出治疗人数：指未完成全部治疗疗程也未达到PTSD治愈标准的患者人数，不包括后期随访时流失的患者。CBT，认知行为疗法（Cognitive Behavioral Therapy）；TF⁃CBT，创伤聚焦CBT（Trauma⁃focused CBT）；ACT，接纳承诺疗法（Acceptance and Commitment Therapy）； SST，安全寻求疗法（Safety Seeking Therapy）；PE，延时暴露（Prolonged Exposure）；VRE，虚拟现实暴露疗法（Virtual Reality Exposure Ttherapy）；IE，想象暴露（Imaginal Exposure）；DCS，D-环丝氨酸（D⁃cycloserine）；OT，催产素（Oxytocin）；MDMA，亚甲二氧甲基苯丙胺（3，4⁃methylenedioxymethamphetamine，是摇头丸的主要成分）；MB，亚甲蓝（Methylene Blue）。
从以上研究可见，心理疗法与药物联合治疗的疗效存在差异。将SSRI、SNRI与暴露疗法联合使用是一种常见的临床实践方法。舍曲林与帕罗西汀为SSRI类药物，文拉法辛为SNRI类药物，这三种药物均为PTSD治疗指南中的一线用药。舍曲林对心理疗法疗效的促进作用似乎优于文拉法辛（Sonne et al.， 2016）。但是由于研究的极度缺乏，目前还需要足够的证据对此研究结果继续进行验证。况且，舍曲林自身与心理疗法联合治疗的效应还并不确切，临床证据不足。有研究显示舍曲林与心理疗法联合使用具有积极作用（Hien et al.， 2015； Otto et al.， 2003），也有研究并未显示联合治疗比单独使用舍曲林或单独进行心理治疗疗效要好（Buhmann et al.， 2016； Rothbaum et al.， 2006）。帕罗西汀与心理疗法的联合治疗效果更不明确，其效果与单独进行心理治疗无显著差异（Simon et al.， 2008），甚至比单独进行PE的治疗效果要差（Popiel et al.， 2015）。即使有研究发现了帕罗西汀与心理疗法联合治疗要好于单独的心理疗法，但这种积极的效果仅在短期内明显，联合疗法治疗结束后对缓解PTSD的症状并没有显著的促进作用（Schneier et al.， 2012）。
D-环丝氨酸（DCS）是一种NMDA的部分激动剂，可增加神经可塑性，促进γ氨基丁酸（GABA）介导的学习抑制（Davis & Myers， 2002； Smits et al.， 2013）。DCS与暴露疗法联合治疗效应的相关研究结论更不一致。有的发现了对暴露疗法的疗效具有积极的促进作用（Difede et al.， 2014），有的发现这种联合疗法仅对较严重的PTSD患者有效（de Kleine et al.， 2012），有的显示与单独使用心理疗法的治疗效果无差异（Rothbaum et al.， 2014），有的却发现DCS与暴露疗法联合使用疗效更差（Litz et al.， 2012）。
亚甲二氧甲基苯丙胺（MDMA）与心理疗法联合治疗的相关研究得到了比较一致的研究结论，即MDMA辅助心理疗法在减轻PTSD症状严重程度方面优于安慰剂辅助治疗，同时也具有比较好的安全性。摄入MDMA2—6小时后患者的主观幸福感就会增加，社交能力和积极的情绪体验也会提升。美国食品和药物管理局已经授予了致幻剂MDMA辅助心理疗法（MDMA⁃assisted Psychotherapy，MDMA⁃AP）以突破性疗法的称号，并计划在未来几年进行Ⅲ期临床试验（Hoskins， Sinnerton， et al.， 2021）。目前对MDMA⁃AP已经进行了多项Ⅱ期临床试验研究（Mithoefer et al.， 2019）。Mitchell领衔的团队与FDA合作也于2018年11月至2020年5月完成了初步的Ⅲ期临床试验（J. M. Mitchell et al.， 2021），证明了MDMA作为辅助治疗手段具有很好的治疗效果。MDMA作为辅助治疗手段时，没有出现自杀、药物滥用等不良反应事件。Mitchell等认为MDMA辅助疗法是一种潜在的突破性治疗方法，值得加快临床使用。但由于Ⅲ期临床试验研究还处于初步进行阶段，故仍需更严谨更大规模的临床数据给予支撑。另外，MDMA具有较高的成瘾性，在世界各国仍是一种违禁药物，因此使用MDMA辅助心理疗法治疗需严格谨慎。
研究数量的不足以及研究方法的多样化可能是研究结论不一致的原因。从表8-1可见，多数联合疗法进行的是药物治疗+心理疗法与安慰剂+心理疗法之间效果的对比研究，少数进行的是药物治疗+心理疗法与单独药物治疗效果的对比。不同研究在研究方法上也存在差异。有些研究中药物治疗与心理疗法治疗同时开始，一些研究先开始心理方法治疗，而有的则先开始药物治疗；在药物治疗的用药方法上也存在不同，有的在整个治疗期间每天都需要服药，有的则仅伴随心理疗法治疗时服用，在不进行心理疗法治疗时无需服药。患者对药物的知情情况也不同，有的使用开放标签进行药物治疗，此时被试知道自己服用的是何种药物；有的则采用双盲试验。另外，各个研究对联合治疗的疗效评估所测量的指标也存在差异。有些研究会分析PTSD缓解率（Remission Rate），有些研究则重点关注PTSD症状的严重程度。总之，由于研究方法的不同，我们很难根据已有研究确定到底何种药物能够促进心理疗法的疗效。因此，国际权威的循证医学学术组织——考克兰协作组织（Cochrane Collaboration）在一项综述中总结道：“与单独使用某种疗法相比，没有足够的证据支持或拒绝心理疗法与药物联合治疗的有效性。（研究）迫切需要进一步加大随机对照试验”（Hetrick et al.， 2010）。