3　杏仁核

早期对条件化恐惧记忆相关神经环路的研究通常认为杏仁核是恐惧记忆获得过程中的关键位点（Ledoux， 2000）。杏仁核的突触可塑性是条件化恐惧记忆形成的基础。在结构上（图7-1），杏仁核主要包括外侧杏仁核（Lateral Amygdala，LA）、基底外侧杏仁核（Basolateral Amygdala，BLA）、基底内侧核（Basomedial Nucleus，BM）和中央核（Central Nucleus，CE）等不同亚区。LA与CE又分别可分为外侧和内侧等更细小的区域。杏仁核不同的亚区在条件化恐惧中的作用存在差异。

图7-1　杏仁核及其各亚区（Seungho et al.， 2013）。

杏仁核主要参与声音线索条件化恐惧记忆的巩固，但也参与场景条件化恐惧记忆的形成过程。有机体在情绪性刺激呈现和情绪记忆的条件化过程中的自主神经活动、内分泌活动等均与杏仁核存在重要关联（Davis et al.， 1994）。脑成像研究证明，PTSD患者的杏仁核活动增强（黄清玲等，2011）。对动物的研究也证明，杏仁核在条件化恐惧记忆的获得和巩固中具有关键作用（Maren & Quirk， 2004），损毁杏仁核能够破坏条件化恐惧记忆的获得和表达（Anglada⁃Figueroa & Quirk， 2005； Onishi & Xavier， 2010）。条件化恐惧记忆的获得与巩固依赖于杏仁核内新蛋白的合成。如果在记忆激活后抑制杏仁核的蛋白合成或特定分子的活动，就会干扰恐惧记忆获得后的巩固过程，动物为躲避电击所习得的行为就会被破坏（Tronel et al.， 2005）。向杏仁核内注入γ⁃氨基丁酸（Gamma⁃aminobutyric Acid，GABA）受体激动剂蝇蕈醇（Muscimol）也可以破坏大鼠恐惧记忆的获得和巩固（Wilensky et al.， 2006）。(https://www.daowen.com)

在杏仁核的各亚区中，BLA是参与恐惧记忆获得的重要区域。在BLA有两个细胞群参与条件化恐惧记忆的相关过程，一个与获得过程有关，一个与记忆储存有关（Medina et al.， 2002； Radwanska et al.， 2002； Repa et al.， 2001）。Schafe和LeDoux（2000）等对BLA在声音线索条件化恐惧记忆中的作用进行了广泛研究。他们发现，如果在条件化恐惧训练前或训练后立即在BLA内注入蛋白合成抑制剂或抑制MAPK/ERK通路的活动，动物的声音线索条件化恐惧记忆的长时表达就会被破坏，而短时表达不受影响；如果在训练6小时后注入药物，对声音信号条件化恐惧记忆的表达无影响，这说明BLA参与了条件化恐惧记忆的巩固过程。后来Schafe等（2005）利用多位点电生理技术直接证明了BLA是线索条件化恐惧记忆的储存脑区。训练前7天或训练后1，14，28天不可逆地损毁BLA也能够阻断场景与声音线索条件化恐惧记忆的获得与表达，并且这种阻断效应不依赖于训练与损毁的时间间隔（Maren et al.， 1996）。甚至还有报告发现在条件化恐惧训练16个月后，损毁BLA仍然能够完全阻断恐惧的表达，提示BLA不但参与条件化恐惧记忆的获得与巩固过程，还可能是恐惧记忆永久储存的脑区（Gale et al.， 2004）。但是，BLA不是获得或储存条件化恐惧记忆的唯一脑区，暂时性损毁BLA的大鼠通过过度训练也可以获得长时程情景特异的恐惧性记忆。BLA失活大鼠的学习过程是缓慢的，但依然可以达到与正常大鼠相同的记忆水平。训练前失活BLA阻断了过度训练后恐惧记忆的表达，但是当大鼠恐惧记忆获得后再失活BLA则对恐惧记忆的表达无影响。研究者认为可能存在初级和预备两条通路来共同调节恐惧记忆。在条件化恐惧记忆获得过程中，主要由初级通路起作用，预备通路被抑制；初级通路被阻断后，预备通路就开始发挥作用。BLA应该是初级通路中的重要核团（Ponnusamy et al.， 2007）。

LA与BLA不同，BLA主要调节场景条件化恐惧记忆，而LA主要调节线索条件化恐惧记忆，这主要是因为LA与BLA在杏仁核内具有不同的投射通路（Swanson & Petrovich， 1998）。来自丘脑内侧膝状体核（Medial Geniculate Nuleus， MGN）的听觉信息主要终止于LA（Doron & Ledoux， 1999）， LA再将信息进一步直接投射到内侧杏仁中央核（CE）（Y. Smith & Paré， 1994），实现对听觉信号的条件化恐惧编码。而BLA则主要接受海马传入的信息，参与场景条件化恐惧记忆的加工过程（Maren & Fanselow， 1995）。Calandreau等（2005）在训练前利用利多卡因失活BLA可选择性地破坏场景条件化恐惧记忆，而失活LA则会破坏声音线索条件化恐惧记忆。但是，场景和声音线索条件化恐惧记忆的杏仁核神经通路具有很大的重叠性，在杏仁核水平它们是难以分离的（Goosens & Maren， 2001）。

杏仁核也参与恐惧记忆的消退，其活动能够预测消退学习的效果（Phelps et al.， 2004）。杏仁核可能是消退记忆获得过程的重要脑区（Knight et al.， 2004）。药理性促进或阻断BLA内兴奋性谷氨酸NMDA受体的活动能够加强或延迟恐惧的消退学习过程（Davis et al.， 2006）。消退训练也能够翻转参与条件化恐惧记忆获得过程的杏仁核内神经生物化学改变，如激活杏仁核内蛋白酶的活动（Herry et al.， 2006）。电生理、分子、脑成像研究也证明杏仁核参与了恐惧的消退学习（Sotres⁃Bayon et al.， 2006）。近年来，利用药理学、电生理、光遗传学、神经环路示踪、记忆印迹细胞标记等多种技术手段的研究，都表明了LA在条件化恐惧消退中的作用（Dunsmoor et al.， 2015）。我国研究者利用最新的基于神经活性细胞群靶向重组技术（Targeted Recombination in Active Populations， TRAP）的记忆印迹细胞标记方法，发现在恐惧记忆消退后，恐惧记忆在新环境中更新（Renewal）重现时LA被激活；若特异性地失活LA的传入神经，消退后的恐惧记忆则无法更新重现（W. G. Li et al.， 2021）。杏仁核在条件化恐惧中的作用为预防与治疗PTSD等焦虑性精神障碍提供了重要线索。