Arc/Arg3.1

即刻早期基因（Immediate Early Gene，IEG）在神经元的可塑性中具有重要作用，其中的效应因子即刻早期基因（Effector IEG）在细胞功能上的作用更为关键（Clayton， 2000）。神经活动调控的细胞骨架相关蛋白（Activity regulated cytoskeletal associated protein，Arc），也称Arg3.1，是1995年由Worley课题组和Dietmar Kuhl课题组在同一年发现的一种效应因子即刻早期基因（Link et al.， 1995； Lyford et al.， 1995）。诱发LTP的刺激也会诱发该基因的转录，且转录后的mRNA会移动、积聚在被激活的神经元的树突，从而使其蛋白表达产物定位于刺激到达的部位（Lyford et al.， 1995）。Arc/Arg3.1的表达升高标志着神经元甚至突触的功能和结构的改变（Y. S. Huang et al.， 1999； Steward & Worley， 2001）。由此，Arc/Arg3.1参与长时记忆的巩固，是神经元突触可塑性和记忆巩固的关键分子（Guzowski et al.， 2000； Tzingounis & Nicoll， 2006），是LTP所必需的重要物质（Plath et al.， 2006）。Arc/Arg3.1的表达受神经元兴奋性的调节（Steward & Worley， 2002），是神经活动性的标志（Tzingounis & Nicoll， 2006）。Guzowski等人于1999年采用荧光原位杂交技术（CatFISH）考察Arc/Arg3.1在细胞不同区域的分布，发现在行为或其他刺激诱导2分钟内，Arc/Arg3.1的mRNA前体出现于细胞核内。然后，经过大约20分钟，加工为成熟的mRNA而移至胞浆。这项研究为Arc/Arg3.1的转录过程提供了时间曲线，为分析神经元被激活的时程提供了有效的参考。

Arc/Arg3.1在PTSD患者中极少有研究，但它参与海马依赖的学习与记忆的突触可塑性的形成。探索Arc/Arg3.1在恐惧记忆中的作用有助于理解PTSD的发生与发展。条件化恐惧记忆的获得与保持过程需要突触可塑性的改变，如长时程增强作用（LTP）。利用反义寡聚脱氧核苷酸（Antisense Oligodeoxynucleotide，ODN）抑制海马Arc蛋白的表达能够破坏LTP的维持，也能破坏空间长时记忆的形成，但对短时记忆无作用（Guzowski et al.， 2000）。海马内给予ODN还能够显著损害抑制性回避行为的保持（McIntyre et al.， 2005），敲除小鼠的Arc基因后，小鼠的线索与场景条件化恐惧记忆也不能形成（Plath et al.， 2006）。条件化恐惧记忆的消退训练也会使BLA中的Arc/Arg3.1表达升高。若消退训练前在BLA内注入Arc反义寡聚脱氧核苷酸就会使消退记忆无法得到长期保持，导致消退训练无法抑制恐惧的表达，这提示Arc/Arg3.1也是恐惧消退所必需的（Onoue et al.， 2014）。

Ploski等（2008）证明了LA内Arc/Arg3.1的mRNA及蛋白在线索条件化恐惧记忆中的作用，他们发现LA内注入Arc/Arg3.1的ODN破坏了动物线索条件化恐惧记忆的长时保存，对短时记忆没有影响；并且，他们还发现条件化恐惧训练能够使动物LA内的Arc/Arg3.1的mRNA与蛋白表达升高。较近的研究也显示条件化恐惧记忆获得或重新提取后的2小时内，Arc/Arg3.1水平显著增加，6小时后恢复到基础水平，12小时后却再次增加。而如果抑制Arc/Arg3.1的表达则会损害已获得的恐惧记忆的表达（Nakayama et al.， 2016）。因此Arc/Arg3.1在海马依赖的场景条件化恐惧记忆的巩固与LA依赖的线索条件化恐惧记忆的巩固中均是关键分子。(https://www.daowen.com)

mPFC内Arc/Arg3.1的基因表达与应激反应也有密切关系。急性应激能够引起mPFC内Arc/Arg3.1表达的显著升高（Mikkelsen & Larsen， 2006），且mPFC内Arc/Arg3.1的mRNA基础表达较高的动物更不易受急性应激的影响（Mikkelsen & Larsen， 2006）。天敌气味应激30分钟或1周后，能够增加海马与PFC的Arc/Arg3.1基因表达。若将动物分为行为严重受影响组、不受影响组与中间组，严重受天敌气味应激影响的动物血浆皮质酮水平上升最高，而海马与PFC内的Arc/Arg3.1基因表达水平几乎无变化；不受影响组的血浆皮质酮变化最小，Arc/Arg3.1基因表达增加最多，但Arc/Arg3.1的基因表达水平与皮质酮水平之间不存在相关。总体来说，在应激1周后，动物表现出高焦虑行为，同时海马与PFC的Arc/Arg3.1的mRNA表达及血浆皮质酮水平都有显著上升（Kozlovsky et al.， 2008）。Wang等（2003）也发现，在天敌应激后高焦虑大鼠比低焦虑大鼠脑内的Arc/Arg3.1表达水平更低。通过社会隔离增加大鼠的焦虑行为也能使大鼠内侧前额叶皮层的Arc/Arg3.1表达减少（J. B. Levine et al.， 2007）。对于严重受应激影响的动物，它们的Arc/Arg3.1基因表达之所以不高可能是由应激后的高焦虑行为引起的（Kozlovsky et al.， 2008）。焦虑行为是PTSD易感性的风险因素之一，而Arc/Arg3.1则可能是其生物学标志之一。