MAPK/ERK通路

在条件化恐惧记忆的分子机制上，丝裂原活化蛋白（Mitogen⁃activated Protein，MAP）通路是目前研究最广泛且得到确切结果的通路之一。丝裂原活化蛋白激酶（Mitogen⁃activated Protein Kinase，MAPK）包含四个子群：细胞外信号调节激酶（Extracellular Signal⁃related Kinases，ERK⁃1/2）、Jun氨基末端激酶（Jun Amino⁃terminal Kinases，JNK1/2/3）、p38蛋白（p38 a/b/c/d）和ERK5。其中p.38蛋白参与应激引起的细胞内信号传导，而ERK信号通路参与细胞的生长与分化，与ERK相关的细胞内信号传导途径被认为是经典的MAPK信号传导途径。

MAPK通路的激活是海马与杏仁核依赖的记忆巩固的必要条件之一（Duvarci et al.， 2005； Kelly et al.， 2003）。当海马内产生LTP效应时，海马的MAPK/ERK的磷酸化程度增加；而抑制海马内的MAPK/ERK通路时，LTP就会被破坏（Impey et al.， 1999）。并且，有研究证明，当破坏MAPK/ERK通路的活动时，记忆的巩固也会遭到破坏（Blum et al.， 1999）。MAPK/ERK抑制剂能够破坏声音线索条件化恐惧记忆的表达（Schafe et al.， 1999）。条件化恐惧训练1小时后，杏仁核内MAPK/ERK的磷酸化程度增加（Schafe et al.， 2000）。而如果在条件化恐惧训练后，立即将MAPK的上游分子蛋白激酶A（Protein Kinase A，PKA）的抑制剂Rp⁃cAMPS注入动物的脑室或LA内，以抑制PKA的活动并进而抑制MAPK的激活，则能够破坏条件化恐惧记忆的表达。并且，Rp⁃cAMPS只选择性地破坏长时恐惧记忆的巩固，对短时恐惧记忆无影响（Schafe & LeDoux， 2000）。因此LA内的MAPK/ERK通路参与了条件化恐惧记忆的巩固。

同样，MAPK的另一个上游分子蛋白激酶C（Protein Kinase C，PKC）也参与了恐惧记忆的巩固。采用寡义核苷酸破坏PKC的亚型PKMζ的合成、ζ抑制性肽阻断PKC的活动、基因敲除以控制PKC的作用等方式均发现PKC在记忆的巩固中具有重要作用（Gao et al.， 2018； Sacktor & Hell， 2017）。相反，在plPFC区过表达PKC的亚型PKMζ可更持久地维持恐惧记忆的表达（Xue et al.， 2015）。行为标记模型也显示PKC参与抑制性回避记忆的巩固（Mehar et al.， 2019）。PKC还参与恐惧记忆的再巩固过程，在场景条件化恐惧记忆提取后抑制PKC的功能能够显著降低条件化恐惧的水平，被破坏的恐惧记忆也无法复发（da Silva et al.， 2020）。(https://www.daowen.com)

MAPK/ERK通路的激活主要是通过磷酸化cAMP反应元件结合蛋白（cAMP⁃Responsive Element Binding Protein，CREB）实现的。CREB的磷酸化能够通过增加记忆巩固相关基因及蛋白的表达促进记忆的巩固。CREB是MAPK/ERK通路的下游分子，如果小鼠缺乏CREB的α和δ亚型，它们就会表现出长时恐惧记忆的显著受损（Bourtchouladze et al.， 1998），LA内CREB的过度表达则能够促进条件化恐惧记忆的巩固（Wallace et al.， 2004）。并且，条件化恐惧训练后，杏仁核内CREB的磷酸化程度也会增加，并至少持续3—6小时（Stanciu et al.， 2001）。

条件化恐惧记忆的消退同条件化恐惧记忆的获得相似，二者都是一种新的学习过程，消退学习也需要新蛋白的合成。因此，MAPK/ERK⁃CREB通路的激活也参与条件化恐惧记忆的消退。条件化恐惧记忆的消退能够使BLA内的CREB磷酸化程度降低（Izumi et al.， 2008； C. H. Lin， Yeh， et al.， 2003），同时使ilPFC区的CREB磷酸化程度增加（刘俊丽等，2009）。杏仁核内的MAPK/ERK⁃CREB通路在条件化恐惧记忆消退时活动性的降低可能是由于受到内侧前额叶皮层的抑制导致的。与条件化恐惧记忆的巩固不同，条件化恐惧记忆的消退更依赖于mPFC的激活。内侧前额叶皮层内给予MAPK/ERK通路抑制剂能够阻断消退记忆的长时保持，而不影响其短期表达（Hugues et al.， 2004），恐惧记忆消退过程会引起此通路信号蛋白或蛋白激酶磷酸化程度的降低。另外，杏仁核、海马与前额叶皮层内ERK信号通路还在恐惧记忆从再巩固向消退的记忆阶段转换中具有重要的调节作用（Fukushima et al.， 2021）。总之，条件化恐惧记忆的巩固引起的是海马与杏仁核MAPK/ERK⁃CREB通路的激活；而条件化恐惧记忆的消退引起的却是mPFC内MAPK/ERK⁃CREB通路的激活，同时抑制海马与杏仁核MAPK/ERK⁃CREB通路的活动。