杏仁核、海马与前额叶皮层的交互作用

在日常的认知活动中，杏仁核是重要的情感中心。通过以上研究可见，海马、杏仁核与前额叶皮层等在条件化恐惧记忆、PTSD症状的形成与保持中均扮演了重要角色。那么这些脑区是如何协同工作实现对恐惧记忆调控的呢？

海马、杏仁核、前额叶皮层或ACC之间所建立的分布式神经网络就是众所周知的边缘系统（Limbic System）环路。PFC、ACC、杏仁核与海马等脑区是相互连接、相互调节的，各脑区的协同工作实现了对情绪的调节（Sotres⁃Bayon et al.， 2012； Tovote et al.， 2015）。比如利用蝇蕈醇失活BLA后，会使锥体神经元的神经活动降低，同时也会使大鼠的plPFC区对条件化恐惧训练的反应降低；相反，抑制腹侧海马的活动能够增强中间神经元的活动，进而增强plPFC对条件化恐惧训练的反应（Francisco et al.， 2012）。PFC、杏仁核和海马之间的神经元连接在正常的恐惧记忆巩固和消退中具有重要作用。

杏仁核与海马

海马CA1区至杏仁核的神经投射（CA1⁃杏仁核通路）能够编码和传递有关环境信息的表征，进而诱导个体在威胁性环境中产生防御行为（W. bin Kim & Cho， 2017b； Tovote et al.， 2016）。具体来说，当个体暴露于具有威胁性的环境时，就会激活海马CA1区的神经元活动，进而把环境信息的表征传入杏仁核（W. bin Kim & Cho， 2017b）。环境信息与杏仁核内表征厌恶性情绪的神经信号相整合，恐惧记忆就形成了。因此，条件化恐惧记忆获得过程中，海马-杏仁核通路先激活BLA的活动，BLA再将威胁性信息传递至杏仁核CE区，实现对威胁性环境的恐惧反应（Maren & Fanselow， 1995）。

海马-杏仁核（特别是BLA）间神经连接所产生的长时程增强效应（LTP）可能是应激导致焦虑的神经基础（Adamec et al.， 2005），也是条件化恐惧反应的神经基础。长期束缚应激（Chronic Immobilization Stress，CIS）（2小时/天，共10天）会导致大鼠海马CA3区神经元树突萎缩，BLA多棘神经元树突增加，动物焦虑水平提高，在高架十字迷宫开放臂中的探索和冒险行为减少（Vyas et al.， 2004）。直接损毁或失活海马也能够破坏条件化恐惧记忆的获得（Ledoux， 2000）与巩固过程（Bangasser & Shors， 2007），这可能是因为在条件化恐惧记忆的获得与巩固阶段，海马不再能够为BLA提供环境信息（Maren & Fanselow， 1995），因此有机体也就无法获得环境与创伤刺激之间的联结性记忆。

除了杏仁核外，海马到终纹床核（Bed Nuclei of the Stria Terminalis，BNST）也有丰富的神经联系（Dong & Swanson， 2004）。BNST与CE共同构成泛杏仁核。同CE一样，BNST也有神经投射到腹侧中脑导水管周围灰质（PAG），使动物产生“僵直”等恐惧行为表达（Dong & Swanson， 2006）。(https://www.daowen.com)

杏仁核与前额叶皮层

内侧前额叶皮层能够储存有关过去经历的记忆，是参与对应激信息形成认知表征的关键区域。mPFC与杏仁核有直接的突触联系（Vertes， 2006）。mPFC同时对杏仁核的活动以及条件化恐惧的反应具有抑制作用。如mPFC的激活能够抑制CE的功能（Berretta et al.， 2005），并干扰条件化恐惧记忆的获得（Rosenkranz et al.， 2003）和表达（Milad et al.， 2004）。实际上，在杏仁核与前额叶皮层内同时存在编码威胁性与编码安全性信息的神经通路，形成了对情绪性信息自下而上（杏仁核-mPFC）与自上而下（mPFC-杏仁核）两条双向的调节通路（Salzman & Fusi， 2010）。

杏仁核到mPFC主要为直接的兴奋性投射（McGarry et al.， 2016）。比如对已获得的条件化恐惧记忆进行测试时同时记录BLA与plPFC的神经活动会发现，BLA与plPFC活动存在较高的兴奋性相关（Burgos⁃Robles et al.， 2017）。激活BLA⁃mPFC通路可使动物的焦虑水平增加，而抑制BLA⁃mPFC通路则会降低个体的焦虑水平（Felix⁃Ortiz et al.， 2016）。当外界的厌恶性感觉信息激活杏仁核的活动后，BLA会将整合后的信息传递到mPFC，使mPFC获得特定线索与厌恶性刺激之间的联结。这些联结经过mPFC加工后，产生条件化恐惧记忆。这提示BLA⁃plPFC这条自下而上的通路在恐惧记忆获得中非常重要。Klavir等（2017）通过光遗传学技术进行高频刺激BLA⁃mPFC的神经通路来产生突触阻抑，实现了对BLA⁃mPFC突触连接的控制。他们发现，若在条件化恐惧记忆获得训练前进行BLA⁃plPFC高频刺激就能够破坏恐惧记忆的巩固，使得恐惧表达水平降低；而在恐惧记忆消退开始时进行BLA⁃plPFC高频刺激则能够通过促进消退学习而降低动物的恐惧水平。对BLA⁃ilPFC之间的神经连接进行同样的高频刺激操作后，动物产生了相似的行为结果，即条件化恐惧记忆的巩固被破坏，而恐惧记忆消退更迅速，且这些效果更持久、更明显。这说明BLA⁃mPFC神经联结是条件化恐惧记忆获得与消退的重要通路，此通路的激活可能是维持恐惧表达的前提。

与BLA⁃mPFC的通路激活会增强或保持恐惧反应不同，mPFC⁃BLA的神经通路活动与恐惧记忆消退或抑制恐惧表达有关（Likhtik et al.， 2014）。mPFC是BLA的一个重要神经输入来源，mPFC⁃BLA的神经连接实现了对情绪行为自上而下的调节（Sotres⁃Bayon & Quirk， 2010）。虽然mPFC到杏仁核存在兴奋性的突触联结，但mPFC主要参与杏仁核内的抑制性神经环路（Arruda⁃Carvalho & Clem， 2014； Cho et al.， 2013； Cora et al.， 2014）。从ilPFC到杏仁核的投射非常丰富，mPFC通过GABA能神经元抑制杏仁核的活动（Mcdonald et al.， 1996），对杏仁核内的神经传递有抑制作用（Amiel Rosenkranz & Grace， 2002）。恐惧记忆的消退是杏仁核与前额叶皮层相互作用的结果（Rosenkranz et al.， 2003），消退学习可能通过加强mPFC到杏仁核（特别是CE的输出神经元）的抑制功能而减少恐惧的表达（Quirk et al.， 2003）。杏仁核主要参与条件化恐惧的消退记忆获得过程，而mPFC则主要在消退训练后的消退记忆保持中起作用（Phelps et al.， 2004）。利用辨别条件化恐惧范式（Discriminative Fear Conditioning Paradigm），Joseph等（2014）记录了mPFC⁃海马⁃BLA神经环路的活动。他们发现，经过条件化恐惧训练后，相对于预示威胁的CS+信号，预示安全的CS-信号能够增强BLA的快速γ功率、mPFC到BLA的方向性以及BLA内γ与mPFC内θ波的强耦合。Likhtik等（2014）也发现了相似的结果，提示“自上而下”的mPFC⁃BLA通路对预示安全的环境或信号的反应中作用更强。并且，在活体内选择性地刺激腹侧mPFC-杏仁核通路能够促使恐惧的消退；相反，沉默腹侧mPFC-杏仁核通路则会损害消退记忆的获得（Bukalo et al.， 2015）。因此，mPFC-杏仁核通路可能参与了恐惧记忆的消退或对过强恐惧行为的调节。