前额叶与前扣带皮层

在早期的研究中，海马与杏仁核一直是恐惧记忆研究所关注的焦点区域。近年来，前额叶皮层（PFC）因其能够双向调节恐惧的表达而进入研究者的视野（Demetrio et al.， 2010； Vidal⁃Gonzalez et al.， 2006）。对动物的研究显示，腹侧PFC控制恐惧记忆的消退，而背侧PFC却能够促进恐惧记忆的表达（Quirk et al.， 2006）。在人类的腹侧和背侧PFC亚区中也能够观察到类似的互补激活模式（M. J. Kim et al.， 2010）。

虽然PFC是否为条件化恐惧记忆储存的位点还存在争议，但其在远程记忆的巩固与提取中确实非常重要（Euston et al.， 2012； Oh & Han， 2020）。啮齿类动物的前边缘前额叶皮层（Prelimbic Prefrontal Cortex，plPFC）在恐惧记忆获得过程中被显著激活并参与恐惧记忆的巩固过程（Choi Dennis，C et al.， 2010）。例如，在条件化恐惧获得过程中，plPFC皮层的神经元放电增强（Ha et al.， 2001），这种放电与动物的恐惧水平存在显著相关（Burgos⁃Robles et al.， 2009）。电刺激plPFC皮层还会提升恐惧记忆提取时的恐惧水平（Vidal⁃Gonzalez et al.， 2006）；相反，若利用药物失活plPFC皮层的活动就会破坏恐惧记忆的获得与提取（Corcoran & Quirk， 2007）。这些研究提示PFC与ACC在恐惧记忆的储存与提取中均有参与。最近，研究者发现神经元集群（Neuronal Ensembles）的激活是条件化恐惧记忆提取与表达的必要条件（Denardo et al.， 2019）。研究者在条件化恐惧训练过程中，利用病毒介导的神经活性细胞群靶向重组技术（Targeted Recombination in Active Population， TRAP）的记忆印迹细胞标记方法，在plPFC皮层编码恐惧的神经元集群中表达抑制性特定设计药物激活的设计受体（Designer Receptors Exclusively Activated by Designer Drugs，Gi⁃DREADD）。Gi⁃DREADD是一种通过改造人毒蕈碱乙酰胆碱受体M4所获得的人工受体，仅对氯氮平N氧化物（Clozapine⁃N⁃oxide，CNO）有反应。在CNO的作用下，抑制神经元的放电活动。通过Gi⁃DREADD操控plPFC皮层神经元集群的激活并没有影响动物条件化恐惧训练28天后的“僵直”行为，但通过觅食行为发现雌性动物的恐惧水平降低了（Giannotti et al.， 2019）。这提示PFC神经元的活动在远程记忆表达中的作用可能受性别与恐惧行为表达方式的影响。

PFC除了调节已获得恐惧记忆的巩固与提取外，也参与条件化恐惧记忆的消退。通过电损毁破坏大鼠的mPFC可以破坏对消退记忆的提取（Quirk et al.， 2000）。边缘下前额叶皮层（Infralimbic Prefrontal Cortex，ilPFC）的神经元放电率升高与消退后的恐惧自发恢复水平有关，若短时电刺激激活ilPFC的活动就可以促进大鼠的恐惧记忆消退（Milad & Quirk， 2002）。虽然损毁mPFC不会影响大鼠的恐惧记忆消退过程，但却破坏了消退记忆的储存。消退训练24小时后大鼠表现出了消退记忆提取的困难，它们的恐惧水平依然比较高（Lebron et al.， 2004）。并且，损毁此脑区的大鼠需要两倍于其他大鼠的消退训练量才能获得相似的恐惧消退效果（Lebron et al.， 2004）。但也有人认为mPFC在恐惧记忆消退的获得过程中有重要作用，如对人的功能核磁共振的研究发现，在厌恶性嗅觉条件反射消退过程中mPFC被激活（Gottfried & Dolan， 2004）。另外，通过采用光遗传学技术，研究者也发现若利用光刺激ilPFC区域以激活ilPFC到BLA的神经通路，能显著促进恐惧记忆的消退过程，不会影响后来的消退记忆的提取（Hong & Kim， 2017）。但由于Hong和Kim在实验中多次呈现了条件化线索CS，这会使记忆产生过度消退，进而导致测试时恐惧表达的水平产生地板效应。因此他们的研究结果不能证明ilPFC在消退记忆巩固中的作用，但说明了ilPFC参与条件化恐惧的消退记忆获得过程。(https://www.daowen.com)

通过对人类神经成像研究的元分析，Etkin等（2011）总结了恐惧及恐惧调节相关的PFC与ACC的激活情况。这些激活位点显示，条件化恐惧相关的激活位点并不是均匀地分布在ACC和PFC中，而是大量聚集在背侧ACC（dACC）、背内侧PFC（dmPFC）、补充运动区（SMA）和前补充运动区（Pre⁃SMA）内。恐惧记忆获得过程主要激活背侧ACC与背内侧PFC；恐惧的评估与调节也同样主要激活背侧ACC与背内侧PFC；恐惧记忆的消退训练过程激活位点为背侧与腹侧ACC及背内侧与腹内侧PFC；消退记忆的表达与提取所激活位点为腹侧ACC与腹侧PFC；而交感系统活动与背侧ACC和背内侧PFC激活呈正相关，与腹侧ACC和腹内侧PFC激活呈负相关。这些位点激活在不同的恐惧相关过程中存在细微的差异。神经成像对条件化恐惧获得与消退的研究也显示了背侧ACC和背内侧PFC子区在恐惧获得与表达相关行为中的重要作用，而腹侧ACC和腹内侧PFC区域则在恐惧记忆的消退中更为重要。