糖皮质激素对条件化恐惧记忆的调控作用

经历过创伤性事件后，创伤相关的记忆通常会得以长久地保持。在大多数情况下，应激后对情绪性事件的强化记忆具有适应性价值，能够促使我们在相似的应激情境下保持警惕而提升生存的概率。但是，极端的厌恶性经历所引起的对创伤性事件的情绪高唤醒以及创伤性的或恐惧性的记忆可能会导致焦虑障碍。因此，探索糖皮质激素对恐惧记忆的调控在理解与治疗焦虑障碍上具有重要价值。糖皮质激素参与条件化恐惧记忆的各个阶段，如促进条件化恐惧记忆的获得（Cordero et al.， 2002）、巩固（Roozendaal， 2003）、再巩固（Meir Drexler et al.， 2015）、消退（Blundell et al.， 2011； Yang et al.， 2006），损害已获得恐惧记忆的提取（Rashidy⁃Pour et al.， 2004； Roozendaal， 2002）。但是，糖皮质激素对条件化恐惧记忆的影响受性别的调节。皮质醇对男性条件化恐惧记忆有显著影响，在女性中的作用还有待证实（Meir Drexler et al.， 2016； Stark et al.， 2006）。

糖皮质激素对记忆的影响还依赖于情绪的唤醒水平（de Quervain et al.， 2009）。在条件化恐惧训练间隔较长时间后（长时记忆）进行恐惧记忆提取，提取前给动物注射糖皮质激素，能够破坏记忆的提取；而在条件化恐惧训练间隔很短时间后（短时记忆）进行记忆提取并给予糖皮质激素则对记忆提取无影响（Bentz et al.， 2010； de Quervain et al.， 2000）。其他研究也发现，学习训练活动结束1小时后给予应激能够破坏记忆的提取，而学习活动刚结束后立即给予应激则会增强记忆的提取（Buchanan et al.， 2006； Cahill et al.， 2003）。这种现象在应激反应不同的动物中也有所体现。在条件化恐惧训练时，动物恐惧反应的强弱存在个体差异。当动物的恐惧反应较弱时，高剂量皮质酮能够破坏恐惧记忆的巩固；当动物的恐惧反应较强时，高剂量皮质酮对恐惧记忆的巩固无显著作用（An et al.， 2013）。Lovallo等认为这可能是因为在非应激状态和应激状态下糖皮质激素的效应是不同的（Lovallo et al.， 2010）。也就是说，糖皮质激素或应激能够破坏长时记忆的提取是在非应激状态下产生的效应，而对短时记忆的提取无影响是因为有机体正处于应激状态下。临床上的经验也证明如果对刚刚经历创伤后的个体进行立即干预，即当急性应激反应还很强时就进行干预，干预效果较差，甚至有增强恐惧复发的可能（Gray & Litz， 2005； Rothbaum & Davis， 2003）。因此，在经历创伤性事件后，立即使用糖皮质激素进行干预可能会起到不良的效果。但也有研究者发现，对于天生应激反应比较强的动物提前利用皮质酮进行干预时，当它们经历创伤后，恐惧水平更低，恐惧消退得也更快（Diamantopoulou et al.， 2012），这可能与干预的时间窗有关。

创伤应激后，mPFC内游离的皮质酮与动物经历创伤后的唤醒水平之间呈“U”形曲线关系。即如果动物在创伤应激后mPFC内的皮质酮水平较低或较高，那么这些动物的应激唤醒水平就比较高；当mPFC内的皮质酮水平中等时，动物的创伤后唤醒水平就比较低（C. Y. Kao et al.， 2015）。糖皮质激素对记忆的影响也存在曲线关系，呈现出“∩”形剂量效应（Conrad， 2005； Richter⁃Levin， 2004）。如天敌气味应激后立即给予动物高剂量的皮质酮能够损害恐惧记忆的巩固而使动物表现出较少的恐惧与焦虑行为；相反，中等剂量的皮质酮对恐惧记忆的巩固没有显著影响（H. Cohen et al.， 2008）。场景条件化恐惧训练后立即给动物注射不同剂量的皮质酮，结果显示，高剂量与低剂量对恐惧记忆无影响，而中等剂量促进了恐惧记忆的巩固（Abrari et al.， 2009）。(https://www.daowen.com)

糖皮质激素对记忆调控的“∩”形效应与GR、MR有关。MR与糖皮质激素有高亲和度，是GR亲和力的十倍。在一般情况下，糖皮质激素激活的是MR，只有在应激或体内糖皮质激素水平较高时，GR才被激活。GR的激活与海马的兴奋性呈负相关，糖皮质激素能够降低海马神经元的活动性（Keith Michal， 1974）。长期暴露于应激或过量的糖皮质激素能够导致海马椎体神经元的损伤（Sapolsky et al.， 1985）。因此在应激水平下，GR被糖皮质激素激活，海马的功能就会下降。与GR功能相反，MR能够加强海马的功能。如给予MR激动剂醛固酮能够加强海马内的LTP（Pavlides et al.， 1996）。因此，MR的激活与糖皮质激素的记忆促进作用有关，而GR的激活与糖皮质激素的记忆损害作用有关。

与海马的活动性相反，杏仁核在高应激或高皮质酮的条件下会被高度激活（Cahill et al.， 1996）。急性或长期高剂量的皮质酮暴露，能够导致BLA的树突过度增大，增加大鼠的焦虑行为（Mitra & Sapolsky， 2008）。因此在低应激或低水平皮质酮条件下，MR被激活，海马功能增强，促进低厌恶性记忆任务的巩固；在高应激或高水平皮质酮条件下，GR被激活，杏仁核功能增强，促进高厌恶性记忆任务的巩固，同时破坏非创伤性记忆，导致创伤后自传体记忆遗忘现象。