3　BDNF

脑源性神经营养因子（Brain⁃derived Neurotrophic Factor，BDNF）是场景条件化恐惧记忆形成的主要分子之一，场景条件化恐惧能够增加海马BDNF的表达（J. Hall et al.， 2000）。BDNF在海马的神经可塑性中具有重要作用（M. A. Smith et al.， 1995），场景条件化恐惧记忆建立时动物海马BDNF表达的增加可能与GABA能突触连接的活动有关。Chen等（2007）利用场景条件化恐惧任务训练大鼠，然后取脑进行免疫组织化学分析，发现未经历过电击应激训练的对照组大鼠海马的CA1区有大约1%的神经元呈BDNF免疫阳性反应；但经过电击训练后，BDNF阳性神经元会增加到大约3%。如果在训练前30分钟给予NMDA受体拮抗剂MK801，这种免疫反应的变化就不会出现。BDNF免疫组织化学信号强度与其神经元周围的谷氨酸脱羧酶65（GAD65）存在相关，说明BDNF的上调与GABA能突触连接受到抑制而使神经信号传导增加有关。对BNDF的研究为我们研究PTSD提供了另一个关键的研究方向。

目前对恐惧记忆巩固相关分子机制的研究显示，BDNF是触发突触巩固相关分子通路的开关（Bramham & Messaoudi， 2005）。BDNF主要分布在中枢神经系统，其中以海马和皮层组织中含量最高。它不但在生命早期对多种类型神经元的再生和分化起着维持和促进作用，也在个体成年后的突触可塑性及学习记忆中发挥至关重要的作用，是参与近程恐惧记忆巩固的重要分子（Heldt et al.， 2014； Rattiner et al.， 2004）。BDNF有两种受体，其中酪氨酸蛋白激酶B受体（TrkB） 是其高亲和力受体。BDNF⁃TrkB通路是调节大脑恐惧环路的功能及恐惧行为表达的主要传导通路（Andero et al.， 2014； Neumeister， 2013）。调控BDNF信号通路的功能就能够改变近程恐惧记忆的获得与巩固。如条件化敲除大脑皮层或杏仁核内的BDNF基因或阻断TrkB的功能后，小鼠难以有效地巩固条件化恐惧记忆，且它们的海马内LTP显著降低，即这类小鼠的近程恐惧记忆的巩固被破坏（Choi Dennis，C et al.， 2010； Heldt et al.， 2014）。在海马部位注入BDNF反义寡核苷酸或阻断内源性BDNF基因的表达，场景条件化恐惧记忆的突触巩固也会被阻断，这种阻断效应能够被外源性BDNF所翻转（Bekinschtein et al.， 2007； Lee et al.， 2004）。相反，大脑皮层及海马TrkB受体mRNA的过表达会促进近程场景条件化恐惧的表达、增强海马LTP（Koponen et al.， 2004）。反过来，对于已获得近程恐惧记忆的动物，其海马部位的BDNF蛋白及mRNA水平显著增加（Takei et al.， 2011）。可见，BDNF在条件化恐惧记忆的突触巩固中具有重要作用。(https://www.daowen.com)

BDNF也参与近程向远程恐惧记忆的转换，即恐惧记忆的系统巩固。对人和动物的研究均显示，前额叶皮层在近程向远程恐惧记忆的重组中具有关键的作用（Awad et al.， 2015； Goshen et al.， 2011），PTSD患者存在海马-前额叶皮层通路功能的缺陷（Admon， Leykin， et al.， 2013），而这种功能缺陷与BDNF信号通路缺陷相关（Felmingham et al.， 2013）。因此，BDNF可能参与了近程向远程恐惧记忆的转换过程。研究发现，记忆巩固相关分子的表达高峰已不再局限于原来认为的6小时内，在条件化恐惧训练后12小时，BDNF蛋白仍存在高表达（Bekinschtein et al.， 2007），且BDNF的mRNA高表达能够持续至少24小时（Mizuno et al.， 2012）。在条件化恐惧训练后12小时拮抗海马内BDNF的功能显著影响了动物训练1周后的恐惧表达，而对训练2天后的表达无影响（Bekinschtein et al.， 2007）。并且，TrkB基因敲除动物表现出了近程恐惧记忆的增强，而远程恐惧记忆受损（Dincheva et al.， 2014）。这提示调控BDNF信号通路的功能会影响记忆由近程向远程的转换，这可能在PTSD症状的长期保持中具有一定的作用。