伦理委员会审核的注意要点
各单位的伦理委员会应建立章程和审批程序，制订严格的伦理审核标准操作规程（standard operation procedure，SOP）。在试验开始前，伦理委员会应对研究者和申办者提交的试验方案进行审议。试验方案需经伦理委员会审议同意并签署批准意见后方可实施。
（一）应当审查的文件
研究者和申办者向伦理委员会提出申请并提供必要的资料包括有关的批件，按照GCP2020版第三章第十二条，“（一）伦理委员会应当审查的文件包括：试验方案和试验方案修订版；知情同意书及其更新件；招募受试者的方式和信息；提供给受试者的其他书面资料；研究者手册；现有的安全性资料；包含受试者补偿信息的文件；研究者资格的证明文件；伦理委员会履行其职责所需要的其他文件”。
（二）保障受试者权益
伦理委员会收到研究者提交的申请后，拟定审议方案日期尽早召开会议审阅讨论。伦理委员会的主要责任是保护受试者的安全性。GCP2020版第三章第十二条，“（二）伦理委员会应当对临床试验的科学性和伦理性进行审查。（三）伦理委员会应当对研究者的资格进行审查。（四）为了更好地判断在临床试验中能否确保受试者的权益和安全以及基本医疗，伦理委员会可以要求提供知情同意书内容以外的资料和信息。（五）实施非治疗性临床试验（即对受试者没有预期的直接临床获益的试验）时，若受试者的知情同意是由其监护人替代实施，伦理委员会应当特别关注试验方案中是否充分考虑了相应的伦理学问题以及法律法规。（六）若试验方案中明确说明紧急情况下受试者或者其监护人无法在试验前签署知情同意书，伦理委员会应当审查试验方案中是否充分考虑了相应的伦理学问题以及法律法规”。因此审议的重点是：①从伦理角度来看这个试验的利弊关系，利益是否大于风险。②根据方案，知情同意应包括相关的内容。
总之，伦理委员会应从保障受试者权益的角度严格按下列各项审议试验方案，GCP2020版第三章第十二条，“（七）伦理委员会应当审查是否存在受试者被强迫、利诱等不正当的影响而参加临床试验。伦理委员会应当审查知情同意书中不能采用使受试者或者其监护人放弃其合法权益的内容，也不能含有为研究者和临床试验机构、申办者及其代理机构免除其应当负责任的内容。（八）伦理委员会应当确保知情同意书、提供给受试者的其他书面资料说明了给受试者补偿的信息，包括补偿方式、数额和计划。（九）伦理委员会应当在合理的时限内完成临床试验相关资料的审查或者备案流程，并给出明确的书面审查意见。审查意见应当包括审查的临床试验名称、文件（含版本号）和日期”。因此在审查时要考虑：①研究者的资格、经验、是否有充足的时间参加临床试验。②试验方案是否适当，但不应过度判断试验的科学性，例如伦理委员会的职责不是审议这个对照药选得是否合理，主要和次要终点指标是否选的正确，这个新药是否具有市场开发价值，等等；伦理委员会审议的要点包括研究目的、受试者及其他人员可能遭受的风险和受益，以及试验设计会不会使受试者承担不必要的风险，怎样使受试者的风险降至最低。③受试者入选的方法。④知情同意书是否完整易懂，获取知情同意书的方法是否适当。⑤受试者因参加临床试验而受到损害甚至发生死亡时，给予的治疗和（或）保险措施。⑥对试验方案提出的修正意见是否可接受。⑦定期审议临床试验进行中受试者的风险程度等。⑧受试者的权利，包括自愿参加和随时退出、知情、同意或不同意、保密、补偿、受损害时获得及时合理的治疗和赔偿、新信息的获取、新版本知情同意书的再次签署、获得知情同意书流程等。
（三）审查意见
GCP2020版第三章第十二条，“（十）伦理委员会的审查意见有：同意；必要的修改后同意；不同意；终止或者暂停已同意的研究。审查意见应当说明要求修改的内容，或者否定的理由。（十一）伦理委员会应当关注并明确要求研究者及时报告：临床试验实施中为消除对受试者紧急危害的试验方案的偏离或者修改；增加受试者风险或者显著影响临床试验实施的改变；所有可疑且非预期严重不良反应；可能对受试者的安全或者临床试验的实施产生不利影响的新信息。（十二）伦理委员会有权暂停、终止未按照相关要求实施，或者受试者出现非预期严重损害的临床试验。（十三）伦理委员会应当对正在实施的临床试验定期跟踪审查，审查的频率应当根据受试者的风险程度而定，但至少一年审查一次。（十四）伦理委员会应当受理并妥善处理受试者的相关诉求”。在审议后，对试验方案的审议意见应在讨论后以投票方式做出决定，因工作需要，伦理委员会可邀请非委员专家出席会议，但非委员专家不投票。伦理委员会签发书面意见，并附上出席会议人员的名单、其专业情况及签名。伦理委员会必须书面通知研究者审核结果，如果申请没有被批准，伦理委员会也应当书面说明其理由，并允许研究者以书面的形式向伦理委员会提出答辩。任何广告计划在使用前必须获得伦理委员会批准。
（四）审查作业程序
GCP2020版第三章第十四条，伦理委员会应当建立以下书面文件并执行：“（一）伦理委员会的组成、组建和备案的规定。（二）伦理委员会会议日程安排、会议通知和会议审查的程序。（三）伦理委员会初始审查和跟踪审查的程序。（四）对伦理委员会同意的试验方案的较小修正，采用快速审查并同意的程序。（五）向研究者及时通知审查意见的程序。（六）对伦理审查意见有不同意见的复审程序。”第十五条，“伦理委员会应当保留伦理审查的全部记录，包括伦理审查的书面记录、委员信息、递交的文件、会议记录和相关往来记录等。所有记录应当至少保存至临床试验结束后5年。研究者、申办者或者药品监督管理部门可以要求伦理委员会提供其标准操作规程和伦理审查委员名单”。
伦理委员会要按照标准操作规程（SOP）中定义的既定程序来运作。伦理委员会也要接受国家药监局的检查。检查伦理委员会是否制定了SOP、是否按照SOP要求在执行，也必须检查已有的记录，所以这些文件都要妥善的保存。
试验方案需经伦理委员会同意并签发书面意见后方可开始使用。在试验期间，对所有试验方案的任何修改都必须向伦理委员会报告，经批准后方能执行。在开展临床试验之前，包括试验方案和知情同意书，在得到伦理委员会的批准后才能开始试验。这是研究者的职责之一，少数情况下，申办者可以代表研究者向伦理委员会提交所需要的文件。在整个临床试验的过程中，如果方案有任何修改，研究者必须向伦理委员会及时报告，把新版的方案送伦理委员会审议，在新方案批准之前，不能使用新方案。假如某一项临床试验发现合并某种药物有安全性风险，必须立即停药，这时可以先采取措施，事后及时通知伦理委员会。此外，研究者应定期向伦理委员会提交试验进度报告。
GCP2020版第四章第十九条，研究者与伦理委员会的沟通包括：“（一）临床试验实施前，研究者应当获得伦理委员会的书面同意；未获得伦理委员会书面同意前，不能筛选受试者。（二）临床试验实施前和临床试验过程中，研究者应当向伦理委员会提供伦理审查需要的所有文件。”第二十条，研究者应当遵守试验方案：“（一）研究者应当按照伦理委员会同意的试验方案实施临床试验。（二）未经申办者和伦理委员会的同意，研究者不得修改或者偏离试验方案，但不包括为了及时消除对受试者的紧急危害或者更换监查员、电话号码等仅涉及临床试验管理方面的改动。（三）研究者或者其指定的研究人员应当对偏离试验方案予以记录和解释。（四）为了消除对受试者的紧急危害，在未获得伦理委员会同意的情况下，研究者修改或者偏离试验方案，应当及时向伦理委员会、申办者报告，并说明理由，必要时报告药品监督管理部门。”
（五）严重不良事件的审核
在试验期间发生任何严重不良事件，均应在规定时限内向伦理委员会报告。假如某一项临床试验发现合并某种药物有安全性风险，需要必须立即停药时，可以先停药，事后及时通知伦理委员会。研究者获知严重不良事件后必须及时地向伦理委员会报告，此外，研究者应定期向伦理委员会提交试验进度报告。
（六）知情同意书伦理审核的主要内容
伦理委员会在审议了临床试验的获益和风险之后，接下来就会审议知情同意书。每个受试者必须在参加临床试验之前，对于整个试验的目的、过程，以及可能的风险有充分的了解，也就是“知情”，只有充分的“知情”，才能做出决定是否愿意参加这个试验。根据法规，知情同意是一个强制性的要求。根据法规，除非合理的特殊情况下，知情同意书必须有受试者签名。签署书面同意后，为了保证受试者的安全，试验中必须有药物安全性监测计划。在试验过程中，随着对研究药物安全性数据收集得越多，对药物的了解更深，申办方会定期评估药物的安全性，尽可能地使受试者避免不必要的风险和损害。一份合格的知情同意书应该包括哪些内容呢？GCP2020版第四章第二十四条阐述了研究者应该告知受试者的20项内容。只有在涵盖了20项内容的情况下，这个知情同意书才是合格的。这20项内容如下。
第二十四条，知情同意书和提供给受试者的其他资料应当包括：“（一）临床试验概况。”必须向受试者说明这是一项研究，不是常规的医疗行为。“（二）试验目的。”应告知受试者研究的目的，例如研究的目的是为了证明新药的疗效和安全性，换言之，就是说给患者使用的产品不一定是有效的。“（三）试验治疗和随机分配至各组的可能性。”应告知患者会被随机分配到某一个用药组，包括试验组（药品不一定有效，安全性未知），安慰剂组（无药物活性成分）或活性药物对照组。“（四）受试者需要遵守的试验步骤，包括创伤性医疗操作。”应告知受试者，如果参加临床试验，就必须遵循临床试验的程序，按照方案的规定接受研究者的随访，包括有创性的检查，等等。“（五）受试者的义务。”应告诉受试者在临床试验中应当承担的责任。“（六）临床试验所涉及试验性的内容。”应告诉受试者研究的哪些方面是试验要观察的内容和方法。“（七）试验可能致受试者的风险或者不便，尤其是存在影响胚胎、胎儿或者哺乳婴儿的风险时。”“（八）试验预期的获益，以及不能获益的可能性。”应详细列出试验可能给受试者带来的获益。如果这个试验不会给受试者带来任何获益，也应该在知情同意书中讲清楚。实际上对于有些临床试验而言，受试者的确是没有任何获益的。“（九）其他可选的药物和治疗方法，及其重要的潜在获益和风险。”知情同意书中应该讲明，除了试验用药或试验程序以外，受试者是否还有其他有效的治疗手段可供选择，以及潜在的风险和利益是什么。“（十）受试者发生与试验相关的损害时，可获得补偿以及治疗。”对受试者在临床试验过程中发生了与试验相关的损伤，有关的赔偿和治疗。这里提到的试验相关的损伤包括试验药品引起的损伤和试验程序引起的损伤。申办方会承担相关的治疗费用。对于赔偿，如果申办方不打算作治疗费用以外的赔偿，也应该在知情同意书中讲清楚。“（十一）受试者参加临床试验可能获得的补偿。”如果对受试者有补贴的话，预计的补贴数目也应该在知情同意书中讲清楚。这些补贴一般是一些受试者参加访视时的交通费、停车费，等等。但这些费用不得用于防止受试者中途退出。完成了研究后才一次性付给受试者的做法是不合适的，也是有违伦理的。“（十二）受试者参加临床试验预期的花费。”如果有这样的花费，应该在知情同意书中讲清楚。“（十三）受试者参加试验是自愿的，可以拒绝参加或者有权在试验任何阶段随时退出试验而不会遭到歧视或者报复，其医疗待遇与权益不会受到影响。”“（十四）在不违反保密原则和相关法规的情况下，监查员、稽查员、伦理委员会和药品监督管理部门检查人员可以查阅受试者的原始医学记录，以核实临床试验的过程和数据。”在确保受试者的个人信息不被泄露的前提下，监查员、稽查员、伦理委员会成员或药政管理人员可能会直接检查受试者的原始病历记录，以核查试验的程序和数据。一旦签署知情同意书，就意味着受试者同意上述有关人员看到相关信息。不过，虽然受试者同意有关人员查看他们的医疗信息，并不意味着有关人员可以获得受试者的任何信息。对受试者隐私权的尊重，是对受试者基本人权的尊重。所以，上述相关人员要尽量避免接触任何不必要的信息。“（十五）受试者相关身份鉴别记录的保密事宜，不公开使用。如果发布临床试验结果，受试者的身份信息仍保密。”包含受试者个人信息的文件为保密文件，不得呈现在公开的文件上。公布试验的结果时，受试者的信息不得随试验结果一起公布。“（十六）有新的可能影响受试者继续参加试验的信息时，将及时告知受试者或者其监护人。”如果出现新的情况，比如新发现的不良事件，可能会影响受试者继续参与临床试验的话，这些新的情况必须及时通知受试者或其法定代理人。“（十七）当存在有关试验信息和受试者权益的问题，以及发生试验相关损害时，受试者可联系的研究者和伦理委员会及其联系方式。”告知受试者，如果需要进一步了解试验的情况，联系人是谁；如果出现了试验相关的损伤，应该找谁联系，都必须在知情同意书上写明。“（十八）受试者可能被终止试验的情况以及理由。”“（十九）受试者参加试验的预期持续时间。”“（二十）参加该试验的预计受试者人数。”
上述20条内容，都是知情同意书中必备的内容，也是研究者同受试者谈知情信息时，必须提到的内容。如果哪一条没有谈到，就是对GCP的违背，也就是一个稽查的发现。
除此之外，知情同意书中篇幅最大的部分是临床试验过程的介绍。这个部分相当于临床试验方案，但需要用受试者能懂的语言表达出来，不得使用太过专业的语言。所以在起草知情同意书时，要注意以下两点：①口语化。知情同意书的读者为受试者或其法定代理人，故内容应采取叙述式书写，文字力求亲切且口语化。以接受过基本教育者能够理解为原则，尽量避免中英文专业名词。伦理委员会中的非医疗人员，对于审议受试者同意书是否口语化可以做出判断。②内容合宜，即使对于有可能会引起受试者拒绝参加试验的内容，也一定要写进去。因为临床试验的专业性太强，若要全部写入，反而会因过于繁琐而不容易理解。专业方面的详细数据可参考试验方案或研究者手册。有的内容受试者不知道，也不会影响其权益，可不用写进去，不是所有临床试验相关事项，事无巨细统统要写入受试者同意书内。例如，试验的纳入条件和排除条件就不需要写入受试者同意书内。试验方案或研究者手册中的内容，已具有法律上的约束力，如果研究者没有按照方案或研究者手册执行，自然要负起相关的责任。因此方案或研究者手册中，必须要有主要研究者（principal investigator，PI）签名，表明作为研究者承诺会按照方案来执行试验。此外，以前国内刚刚开始做临床试验的时候，曾经有申办者拿着国外翻译过来的知情同意书和研究者讨论，有的研究者要求将二十几页的知情同意书改成一页，理由是“知情同意书上列举了太多风险，还有谁会愿意签字参加这项临床试验呢，而且二十多页的文件，患者哪有时间看”。实际上，一份合格的知情同意书，不但是对受试者的保护，也是对研究者本人的保护。如果GCP中规定的内容没有写在知情同意书内，一旦患者出现问题并诉诸法律，就会对研究者非常不利。
（七）上市后临床试验的知情同意书
现在药企越来越重视上市后的临床试验的开展。上市后的临床试验根据目的不同主要有以下几种：①新药监测期内，根据法规必须做的临床试验，这种研究也叫Ⅵ期临床试验，也需要遵照GCP来进行。②药企为了进行市场推广或对药品疗效、安全性进行进一步探索（不同的合并用药、不同的治疗人群等）进行的临床试验。③由研究单位（医院、科室、研究者）发起的以科研为目的的临床研究。
上市后的临床研究从研究设计上看，分为干预性研究和非干预性研究。Ⅵ期研究一般为开放设计。其他类型的研究可采用随机对照设计、开放设计、真实世界研究、病例回顾性研究等。其中，随机对照设计或者开放设计的临床研究，都属于干预性临床研究。真实世界研究也称作登记（registry）研究或观察性研究。真实世界研究和病例回顾性研究属于非干预性研究。现在来讨论一下知情同意书的问题。
对于新药监测期内的Ⅵ期临床试验而言，患者也必须签署知情同意书。因为Ⅵ期临床试验属于新药临床研究的一个部分，必须符合GCP的要求。知情同意书的内容也应该符合GCP的要求。对于上市后其他临床研究的知情同意书问题，分为以下两个方面来讨论。
1.干预性研究 对于所有干预性的临床研究而言，都应该签署知情同意书。所谓的干预性，是患者的临床用药受到了研究的影响。一般来讲，开放性的临床研究也被算作是干预性的，因为真正的非干预性研究，往往是以疾病为研究目的，会纳入使用不同药品或未使用药品的患者。我们可以参照美国关于临床研究的法规45 CFR 46来理解这样的要求。根据45 CFR 46.116知情同意书的一般要求（general requirements for informed consent），所有涉及人体受试者的临床试验，必须获得受试者或其法定代理人的合法的知情同意。
2.非干预性研究 原则上来讲，非干预性研究也是需要签署知情同意书的。但根据美国45 CFR 46.116（D），以下情况可以免除知情同意书：①研究对受试者风险不大于最小风险。最小风险是指参加研究带来的损伤和不适的可能性和程度不大于受试者在日常生活中遇到的情况，或常规的体格检查、心理检查或测试带来的损伤和不适。②免除知情同意但不影响受试者权益和健康。③如果没有免除知情同意，研究无法有效实施。④如有必要，适当时在参加研究结束后，告知受试者有关研究的情况。
非干预性研究一般很难同时符合以上四点要求。但对于一些病例回顾性调查，只是查阅患者的病例，不用找到患者本人，或患者本人不一定能够找到，在伦理委员会批准的情况下，可以免除知情同意。45 CFR 46.117（C）中也提到，在下列情况下，伦理委员会不要求获得书面的知情同意书，但知情同意的过程还是需要的：①唯一将受试者和该研究联系起来的记录是知情同意文件，而对受试者唯一潜在的危害是受试者隐私权的问题。如果受试者不愿意自己参与研究的经历被记录下来，那就必须尊重受试者的决定。②该研究对受试者的危害小于最小风险，同时也没有一般情况下，知情同意书中需要记录的内容，包括与该研究无关的程序。
即使是在这种情况下，研究者也需要给受试者出示一份书面的声明，让受试者了解这种情况。所以，对于大多数有受试者参与的临床试验而言，都是需要签署知情同意书的。不但需要签署知情同意书，签署知情同意书的过程，也需要在受试者的病历上进行记录。
（八）对受试者激励补偿的审议
对受试者参加试验的激励补偿的审议主要必须考虑的是付费和报酬的问题，受试者参加新药的临床试验，以自愿为原则，所有的研究药物均免费提供，所有的受试者都可以得到和研究相关的医疗服务和免费的治疗和检查，对给予受试者参加试验相应补偿是否合理，在伦理审议时，应该以“不可以用金钱诱导”为原则。受试者参加试验，根据受试者参加研究需要的支出或损失，如交通费、停车费等可以给予适当的补偿，但是给受试者金额不可过多，有以金钱诱导之嫌，在这种情况下，受试者参加试验，可能不是根据他们自己的疾病状况做出的最佳判断，这不是真正的自愿参加。如果金钱奖励足以影响个人自由选择，也就是为了钱而参加试验，将使知情同意流于形式，所以所有提供给受试者的金钱补偿都必须得到伦理审议委员会的审核和批准。有时临床试验的研究对象可能是弱势人群，比如儿童、孕妇、残疾或者智障患者、患有严重精神疾病、缺乏经济来源、教育程度很低的患者。如果试验涉及这类人群，伦理委员会会特别审议研究计划中是否有额外的、充分的安全保障措施来保护这些受试者免受强迫和不良的影响。
（九）有关受试者招募广告的审议
为了招募受试者，临床试验是否可以在大众媒体上做广告宣传，通过网络、报纸、杂志、广播把试验的消息广而告之，使得可能的受试者获取这一消息。根据不同的国家、地区的文化，宣传方式应在不同种族和人群中做适当的调整。在美国有效的方法在中国未必有效。尤其在涉及多个国家的国际多中心试验中，即使试验方案和适应证一致，但不同国家地区之间的文化环境、生活方式以及人员素质都存在差异，如果忽略了这些因素，那么受试者的招募就很难成功。各个国家的政策和法规部门的要求是不同的。比如在新加坡允许将受试者招募的广告在医院外发布，如刊登在地铁车厢内，内容分别用中英文列举了一些主要的条件和要求。但是在我国台湾，临床试验的广告只能刊登在医院内。所有关于试验的广告宣传品、计划及宣传内容都要经过伦理委员会的审核，以求真实反映临床试验的目的、设计和适应证，以及利益和风险，以避免夸大其词的不实宣传。
曾经有这样一项肿瘤药物的试验，很多患者都主动要求加入该临床试验，以至于研究单位修改了入选和排除标准，对患者进行更为严格的筛选。这个消息的确让人感到有些意外。根据国外的临床试验经验，肿瘤的临床试验在患者入选上是最困难的。这项肿瘤的临床试验出现了供不应求的情况，是不是在招募广告上出现了问题呢？大家将那份临床试验的公开信息仔细地研究了一下，可能的确是有一些问题。首先，那份宣传强调了某类产品的疗效以及某类产品的昂贵，但没有强调临床试验产品的疗效和安全性同那一类产品不一定是一致的。也就是说，通过宣传那一类产品的疗效，暗示了临床研究用的产品也有相同的疗效和安全性。同时，那份宣传材料还提到了国内患者在海外购买同类产品的方法，而且还强调了患者可以不必出国，由亲属带回也可。这就不单是GCP的问题，这是违反法律的问题了。海外的医生可能违反了有关医生管理的法规。如果国内的医生处方或者使用这样的产品，也涉嫌违反了《药品管理法》等有关法律法规。对于受试者招募的广告，都需要经过伦理委员会的批准。受试者招募广告的发放范围，也需要经过伦理委员会的批准。例如，伦理委员会一般只允许在医院内部做广告，如果要在大众媒体上做广告，需要伦理委员会特别批准。最终发放到媒体上的广告，必须与伦理委员会批准的广告一致。受试者的招募广告不得夸大药品的疗效。
如果一则受试者招募广告让患者趋之若鹜，就应该想到广告是否有问题。也许有人会说，在微信上发布的宣传资料不是受试者招募广告，而是对相关产品的一种宣传。但是，由于这种宣传是与新药临床试验联系在一起的，实际上就是一种没有经过伦理委员会审批的广告，是违反GCP的。同时，患者趋之若鹜的现象也反映了患者知情同意方面的问题。在研究者如实客观地介绍临床试验及试验用药的前提下，入选一例肿瘤受试者是很难的。在美国发生过一件这样的事情，一位临床试验的工作人员，对临床试验工作非常了解。她的丈夫不幸患上了恶性肿瘤，当时针对那种恶性肿瘤，临床上没有确切有效的药物，这就促使她想让丈夫参加一项临床试验。由于她自己就是临床试验的专业人员，认为自己是最容易被研究者说服的。后来，在她丈夫准备加入临床试验的时候，研究者同她和丈夫谈了知情同意，详细讲解了试验的过程，对试验用药的情况进行了如实的介绍，并强调这仅仅是一项试验，并不能保证患者能够从中获得疗效方面的好处。虽然她参加临床试验的意愿很强烈，但是在同医生谈完知情同意以后，还是让其丈夫放弃了临床试验。后来她的丈夫去世了，她又感到非常后悔，认为当时她应该鼓励丈夫加入那个临床试验中，或许还有一线希望。同时，她发表了一篇文章，谈到这个问题。她认为美国的医生在谈知情同意的时候过于客观，有时会让那些对医学一无所知的患者难以接受。以至于让本来可以参加临床试验的患者，最终选择了放弃。这也是国外肿瘤临床试验入组非常困难的原因之一。
相比之下，如果出现了肿瘤患者趋之若鹜的情况，是不是医生在谈知情同意的时候又走了另外一个极端呢？如果医生在同患者谈知情同意的时候，暗示了药品的疗效，过分肯定药品的安全性，那就可能出现这样的情况。实际上，在谈知情同意的时候，对于新药而言，有时参与临床试验的患者能够获得的确切的益处是很少的。例如，通过加入这项临床试验，患者的病情可以得到医生更多的关注。即使患者本人不能从该临床试验中获益，但是由于他对这个临床研究的贡献，医学的发展最终可以让所有同他一样的患者受益。除此之外，对受试者本人而言，几乎没有别的好处。广告的审议往往会被忽略，伦理委员会审批的广告看似简单，但是在执行中，会有许多非常复杂的情况出现。