三、偏倚的控制

1.随机化分组　当临床试验需要有对照组时，为了避免研究者或受试者主观选择参与组别而造成的可能偏差，就需要严格执行随机化分组（randomization）。采用随机化分组，两组均衡性好，可比性强，排除混杂偏倚；有严格的诊断、纳入、排除标准，入选受试者均质性好，观察指标与判断统一，减少入选偏倚；双盲法又可减少测量偏倚，从而保证了研究质量，增强结果真实性。常用的随机分配方法包括：简单随机分配（simple randomization）、区块随机分配（block randomization）、分层随机分配（stratified randomization）、机动随机分配（dynamic randomization）等。

一般而言，为使各组人数能大致相等，常采用区块随机分配法，例如A、B两个治疗组，如指定区块大小（block size）为4，且两组人数相等，则每个区块每组各进2人，但其可能分配方法包括AABB、ABAB、ABBA、BBAA、BABA、BAAB 6种，区块大小通常为治疗组别的倍数，为避免可预期的分派组别次序，区块大小需高于2，且区块大小不可以在计划书中透露。某些试验除治疗组别外，尚有少数潜在关键因素足以影响疗效结果，如病情严重度、多个试验中心等，则最好采取分层随机分配，以此关键因素为分层因子，每一层下再独立执行随机分配，如此可避免该关键因素在各个治疗组分布不均所造成的评估偏差。机动随机分派则适用于多个分层因子的试验，通常须借助于交互式语音分配系统（interactive voice randomization system，IVRS）才可执行。

随机化分组通常利用计算机程序生成随机的密码（randomization code）。由于确保了受试者在被分配到各个治疗组或对照组的机会是均等的，所以随机化可以减少入选偏倚。当采用盲法包装后的研究药物被送到医院时，它们已都被贴了标签，标签上只有受试者的号码，＃101、＃102等。研究者和当地的人员只知道受试者的号码，不知道受试者的号码相对应的随机号码（randomization number）。随机选择和盲法在临床试验中通常一起使用，它们共同构成避免偏倚的最好的预防措施。随机化保证了一旦受试者在试验过程中因出现了严重不良反应而需要破盲时，只会影响到该受试者的盲性，而不会影响到其他受试者（图9-1）。

图9-1　随机化分组示意图

2.盲法原则　按照GCP2020版第二章第十一条（三十八）设盲，“指临床试验中使一方或者多方不知道受试者治疗分配的程序。单盲一般指受试者不知道，双盲一般指受试者、研究者、监查员以及数据分析人员均不知道治疗分配”。设盲的目的是为了消除临床试验中主观因素所导致的偏倚，这种主观影响可以来自研究者，也可以来自受试者或者是其他参与试验的工作人员。盲法设计又可以分为单盲法、双盲法、三盲法，也可以进一步分为混合性盲法、双盲双模拟法及开放性试验。