临床结局指标和替代指标

临床结局指标就是直接评价药物是否有效、真实和客观的指标，比如死亡率，或者是中风的发生率。临床结局指标通常选择公认的、规范的和成熟的指标，可以是定性或定量的指标。但由于临床结局指标的评价往往需要的时间长、样本量大、研究成本高，有时还存在伦理学风险，导致临床结局指标观测存在困难或不合理。因此，临床试验常以易于观察和测量的疗效指标以替代临床结局指标来评价药物的有效性。FDA颁布的指南中，对于一些新药临床试验的指标都有着明确的规定。在临床试验方案中，应严格的定义终点疗效指标，描述测量对象、测量者、测量工具及方法、测量时间，及用何种统计方法分析。比如常见的用肿瘤患者的总生存期（overall survival）来评估抗肿瘤药物的疗效，用测量糖化血红蛋白值的变化来评估2型糖尿病降糖药物的疗效。

在一种新药的临床试验中，研究者可以选择直接评价疗效的临床结局指标，也可以选择替代指标（surrogate endpoint）。替代指标是指能够合理预测临床受益或者对临床结局指标存在疗效的指标。在直接评价临床获益不可行时，用于间接反映临床获益的观察指标。例如，在一项抗肿瘤药物的试验中，假设这种药物能够提高肿瘤患者5年存活率，如果要直接观察肿瘤患者5年存活率的“终点事件”，往往需要大样本量和长期随访，会增加临床试验的成本。这样无论从时间上还是在费用上，使得执行此类临床试验变得非常困难，并且会推迟药物的上市时间。如能采用替代指标，就可以节省研究费用和研究时间，也可以提高研究方案的依从性。但是替代终点指标必须同时满足两个条件：第一，替代终点指标必须与临床获益有关联性。第二，替代终点指标必须能完全捕获和反映治疗效应。这种“关联性”必须有以前其他临床试验中已建立的替代终点作为主要疗效指标进行临床试验，提示这个指标和临床的结果有关联性，当替代指标变化时，临床结局指标亦随之改变。比如血压、低密度脂蛋白胆固醇和糖化血红蛋白等。

一个可靠的替代终点指标必须经过大量的循证医学研究，根据流行病学的研究、统计学和大量的临床试验数据或其他科学的证据，比如许多大型临床试验证实只要控制高血压患者的收缩压，中风或心肌梗死的风险亦随之下降，所以收缩压可作为此类试验的替代指标。但若要评价“终点事件”（心脑血管事件）发生率，需要长时间的观察。如果在比较短期的试验中，能够客观、定量测量替代指标的变化，则可以大大减少试验需要的样本量，缩短试验的时间及费用，而且替代终点指标不受后续治疗的影响，研究终点往往更容易达到。例如，对抗肿瘤药而言，终点指标应该是使受试者有临床获益，主要表现为延长生存期（overall survival）或改善生活质量（quality of life，QOL），而最理想的状态是两者兼得。因此肿瘤临床试验的终点应该是能使患者获得生存时间延长和（或）生活质量的改善。目前总生存期（overall survival，OS）是公认的作为评价抗肿瘤治疗药物能否达到临床获益的金标准，通常定义为从随机化开始至患者因任何原因死亡之间的时间。作为金标准，总生存期具有客观、精确、易检查、方便解读等优点。然而，临床试验选择总生存期作为主要研究终点往往需要大样本量和长期随访，因而会增加临床试验的成本、延长药品上市的时间。此外，总生存期还容易受到后续治疗的影响，因此，可能在一定程度上掩盖了初始治疗的真正效应。由于以上限制因素的存在，近年来一些替代终点指标已经得到了普遍的认可，并使许多新药获得加速批准（accelerated approval，AA）。例如，肿瘤治疗药物常用无进展生存期（progression-free survival，PFS）作为替代终点指标。PFS定义为从随机化开始至患者肿瘤进展或因任何原因死亡之间的时间。PFS的观察事件包括肿瘤进展和死亡，与总生存期具有一定程度的重叠，在替代终点研究中具有相对优势。但是替代终点指标也具有一定的局限性，例如，在转移性结直肠癌一线化疗的临床试验中，PFS的替代终点价值最为明确，研究结果较为一致，而在其他肿瘤如转移性乳腺癌的多项研究中并未显示出同样的价值。

此外，对于急性淋巴性白血病来说，最小病灶疾病缓解率（minimal residual disease response rate）是新药获批的替代终点指标；而对未扩散的去势抵抗性前列腺癌来说，无转移生存期（metastasis-free survival）是药品监督管理部门审查的一个临床终点指标。从药政法规层面来看，在癌症治疗领域使用替代终点指标，与过去的临床终点指标相比，替代终点指标能使药物核准上市的进程加快好几年，使新药能够尽早地提供给患者。FDA指南指出在2010—2012年之间，FDA核准的新药中，有45％的新药的疗效是根据替代终点指标数据（FDA，2018）。