四、质量管理
质量管理是保证项目质量的过程。CRO公司或申办方通过质量管理，保证项目质量能够符合ICH-GCP、有关法律法规、公司SOP的要求以及项目相关的特殊要求。质量管理主要由三个部分组成：质量管理计划、质量保证和质量控制（图5-5）。
图5-5 临床试验质量管理的组成
（一）项目质量管理计划
在项目规划阶段，根据公司SOP以及项目特点，制定项目的质量标准，确定达到这些质量标准的方法并对过程和结果进行记录，以此制定项目质量管理计划。项目的质量管理计划可以是项目管理计划书的一个部分，也可以单独成文，做一个专门的项目质量管理计划。项目质量管理计划没有固定的模式，但一般是先对需要遵守的SOP（包括CRO的SOP和申办方的SOP）进行罗列，对项目相关的特殊要求进行描述，描述项目的稽查计划，描述对项目产生文件的质量控制计划，一旦发现严重的质量问题，如何进行沟通和报告，稽查计划可以做项目质量管理计划附件来呈现。
（二）质量保证和质量控制
1.质量保证和质量控制的定义 质量保证（quality assurance，QA），根据ICH E6的定义，QA是“为了保证研究的实施，以及数据的产生、记录和报告能够符合GCP和有关法律法规的要求，所建立的有计划系统工作”。质量控制（quality control，QC），根据ICH E6的定义，QC是“在质量保证系统中的操作技术和活动，以验证研究相关工作的质量要求得到满足”。虽然ICHGCP中提到QC寓于QA之中，但在ICH-GCP的有关章节中还是将两个概念并列罗列。在实际操作中，QA是在项目执行过程中定期对项目过程进行评估的程序，以确保各项结果符合质量标准；而QC是指对项目产生的文件或报告进行定期的审查，以确保其质量符合项目要求。但从QA和QC的定义来看，不是很容易理解这两个概念在具体工作中的区别。
2.QA的职责 从具体的工作上看，稽查（audit）是QA的主要工作。一般公司都有稽查的团队，这是公司质量管理系统的要求。稽查的团队有一个重要的特点是独立性，稽查团队是独立于临床试验执行团队之外的。这样的设置有利于稽查团队能够客观地发现问题，而不被项目执行团队所干扰。根据ICH-GCP，申办方在进行稽查的时候应该考虑以下几点。
（1）稽查的目的：申办方稽查是独立于常规的监查和质量控制之外，对试验进行评估，看试验是否遵从试验方案、公司SOP、GCP和相关的法律法规。
（2）选择合格的稽查员：申办方应该选择合格的、独立于临床试验之外的人员来开展稽查工作。申办方要确保稽查员是合格的，有相关的经验，受到过相关的培训，能够做好稽查工作。申办方应该对稽查员的合格性有书面的记录。
（3）稽查的过程：申办方应该保证对临床试验或临床试验系统的稽查是按照申办方书面的程序来进行的，例如稽查什么、怎样稽查、稽查的频度、稽查报告的内容和格式。申办方应该根据临床试验数据递交到药监局的重要性、受试者的数量、试验复杂程度、受试者风险的大小和其他可辨别的因素，来制定稽查计划和程序，对稽查发现的问题应该进行记录。为了保持稽查的独立性以及稽查功能的价值，药监部门一般不会要求稽查部门提供稽查报告。除非有证据表面有严重的不依从的情况或者是在法律程序之中，才可能会要求申办方提供稽查报告。如果有相关的法律法规要求，申办方应该提供稽查证书。
3.QC的职责 QC和QA有什么区别呢？ICH E6（R2）第一章，名词解释里面列举了QA和QC的概念，但ICH E6（R2）中对QA和QC概念的描述似乎有重叠，单从定义去看，不是很容易理解其中的区别。这是因为QA和QC的概念最初是从生产部门产生的，然后才衍生到临床试验部门。所以以药品的生产为例来解释QA和QC，比较容易将这两个概念解释清楚。
QA是对药品生产过程的质量管理，是通过良好的过程管理，预防不合格产品的产生，所以QA是前瞻性的、预防性的。而QC是指在药品生产出来以后，对药品进行质量检查，确保药品的质量符合要求，确保顾客最后拿到的产品是没有任何问题的。QA查的是过程，QC查的是产品。这是QA和QC本来的意思。
但是，临床试验行业本身就是一个过程，提供的是一种服务，所以除了一些报告以外，没有可以作为实物的产品。我们最后交给客户的产品，实际上是一个符合各种要求的过程。在实际的工作中，临床试验的QA和QC还是有明确的区分的。现在临床试验的稽查（audit）属于QA部门管理，与临床试验操作的部门彼此独立，稽查是QA部门的一个重要功能。稽查部门必须与临床试验执行部门保持独立，稽查人员不会向临床试验执行部门的管理人员汇报。而临床试验的QC是隶属于临床试验执行部门的。最初的QC也是针对临床试验过程中产生的文件进行质量控制，因为这些文件似乎是唯一作为实物的产品。随着临床试验行业的发展，临床试验的QC也发展为对临床试验过程的管理。QC与QA的不同之处在于，QC隶属于临床试验执行部门，QC可以有专门的部门来管理，也可以是项目管理人员自己来操作，因为质量管理本身就是项目管理的一个部分。
临床试验的QC主要包括以下内容。
（1）临床试验方案的质量控制：美国FDA在2013年颁布的《基于风险的监查》（A Risk-Based Approach to Monitoring）指导原则中，强调了临床试验方案对于临床试验质量的重要性，该指导原则认为临床试验方案是决定临床试验质量的非常关键的因素。方案设计中存在的问题，就像发现一个人的某种肿瘤易感基因阳性一样，出事是迟早的事情。方案设计往往由医学写作、数据管理、统计和临床专家等不同单位协作完成，但却由临床试验执行部门负责实施，设计与实施之间可能存在衔接不好的风险。由于方案是整个临床试验的根本，临床试验的QC应该从对临床试验方案的QC开始。
QC部门对方案的QC可以涵盖方案的各个方面，包括指出方案设计方面的问题、方案描述不清楚的地方、方案的前后不一致的问题或者对方案的可操作性提出质疑，等等。对于方案的质量管理，QC与QA是有区别的。QA一般不会对方案的设计和可操作性提出疑问，除非方案设计违反了ICH-GCP的基本原则。即使方案设计不合理，QA也只是监督执行情况。监查员不会对方案的设计进行质疑，监查员的工作是保证方案得到了良好的实施。而QC部门可以对方案中潜在的任何风险提出质疑，因为QC本身也是项目管理团队的一部分。
（2）项目管理层面的质量控制：QC人员运用质量风险管理的理念，在项目管理层面对项目进行质量控制，是QC部门的重要任务。在项目实施之初，QC人员应该同项目管理人员（项目经理或项目总监）一起，制定质量风险管理计划，鉴别出与临床试验结果可靠性相关的最关键的数据和步骤，并针对这些关键的数据和步骤制定监查计划，加强质量管理。例如，如果某个项目中，对于某关键步骤，在监查计划和监查报告中，都没有制定相应的监查方法，这样就会形成一个监查的盲区。在有监查盲区的情况下，无论监查员按照公司的SOP和监查计划做得多么完美，整个研究仍然存在着很大的风险。这部分工作也可以是稽查的工作职责之一，但是由于QC部门隶属于临床试验执行部门，甚至本身就是项目管理人员，所以对临床试验项目管理方面的了解更深入、对项目更熟悉，所以对于这个层面的质量管理，QC部门比稽查部门更有优势一些。
同时，QC部门还负责各供应商的质量控制。稽查部门会参与供应商的筛选过程，但是在临床试验过程中的质量控制，需要QC部门来实施。申办方对各供应商，包括CRO的质量管理，是ICH E6（R2）的要求。但在很多公司开展的临床试验项目中，这样的质量控制基本上是不存在的，这就会产生风险。例如，对于中心实验室、中心化的读片、中心化的药库、IWRS、EDC系统、IDMC等，都是需要进行质量控制的。如果这些工作没有以合同的形式外包给CRO去做，根据ICH-GCP，这些责任就是申办方的责任。
（3）监查员层面的质量管理：对监查员的工作质量和工作量的管理，是项目经理的职责。QC人员通过查看监查员的工作，了解监查员的具体表现，也是质量控制工作的一个重要部分。这方面的工作同稽查部门的工作也有一定的交叉。所以，监查员层面的质量管理是项目经理、QC、QA都有涉及的，只是侧重点不同。例如，项目经理对监查员的质量管理重在审阅监查报告、查看试验进度；QC对监查员的质量管理在于评估监查员是否按照项目的监查计划开展监查工作、监查员在医院的实际工作能力和监查员是否能够承担相应的工作量等，并提出指导性的建议；QA往往只是查看监查员违规的地方，并进行报告。
（4）研究者层面的质量管理：QC人员的这部分工作同监查员的工作有交叉，也是在各临床试验医院检查和核对原始资料、检查研究者文件夹、查看设备设施、与研究者进行沟通、查看临床研究药品，等等。但是QC人员不要将自己做成了监查员，因为QC人员在各临床试验中心的质量检查，是基于质量风险管理理念的有重点的核查，需要重点关注与临床试验结果可靠性和受试者权益保护相关的数据和程序，以及监查员容易忽略的地方。QC人员重在发现系统性的问题，并提出预防和改进措施。对于这些医院层面的工作，QC和稽查也有交叉，但稽查往往只指出不符合方案、SOP、GCP或相关法律法规的问题，QC发现的问题可以是潜在的风险和改进的建议，也就是说，QC发现的一些问题，可能现在还不是真正的不符合GCP的问题，但是如果不加以注意，可能会发展成为一个真正的问题。
（5）临床试验文件的QC：这是传统的QC。由于临床试验行业没有具体的产品，最初只是将临床试验过程中产生的文件当成产品。至于临床试验现场QC的具体步骤，不同公司根据自己的SOP可以不完全相同，但大致的程序如下。
1）制定QC的计划：根据项目管理计划，选择需要QC的医院、QC的频率和时间。这个QC的计划一般由项目管理人员（项目经理或总监）制定。如果公司有专门的QC团队，则由项目管理团队和QC团队共同商议制定。
2）QC的培训：项目组成员应该对QC人员进行培训，包括方案、知情同意书、项目管理计划、监查计划、各供应商的操作手册等的培训，同时需要告诉QC人员在项目进展的过程中遇到过的问题和已经采取的措施。对于将要进行现场QC的医院，也需要介绍医院的情况和既往监查发现的问题。如果QC人员是项目管理团队的人员，那么这个培训的过程就可以省略。
3）QC的准备：项目组成员将监查员、研究者、临床试验协调员等的联系方式和地址提供给QC人员。监查员与研究者或CRC联系，确定QC的日期和时间。QC人员发送确认函给研究者，确定现场QC的日期和到达时间。
4）QC的实施：在到达医院以后，QC人员一般需要安排同研究者或CRC进行交谈，了解研究者对项目的熟悉情况，以及QC人员重点关注的问题。这种交谈很重要，一些问题往往是通过交谈发现的。因为QC的目的和稽查的目的不同，研究者和CRC等应该主动与QC人员沟通他们发现的问题和潜在的风险，这样更有利于QC人员工作。而对于稽查人员，研究者和CRC等没有必要主动透露问题。QC人员也会查看研究者文件夹、进行部分的原始资料核查、查看临床研究药物的情况、查看设备设施等。这些工作同监查的程序类似，但如前所述，更专注于重点问题。QC人员往往侧重于对临床试验数据的横向检查，例如，查看所有受试者的与主要评价指标相关的数据，并不是像稽查那样，随机抽取几个受试者，再去查看这几个受试者的所有数据。
5）完成QC报告。
6）问题的讨论：同项目组讨论发现的问题，并共同商讨预防即纠正措施。通过在不同的研究中心发现的问题，总结出项目层面甚至是公司层面的系统问题。
7）对项目组就QC发现的问题进行培训：这个培训同前面的培训不一样，前面的培训是项目组对QC人员的培训，这个培训是QC人员对项目组的培训。
总之，临床试验的QC与临床试验监查和稽查一样，是保证临床试验质量的重要措施。QC、稽查与监查既彼此独立，又相互补充，确保临床试验高质量地开展。
监查员在项目质量管理中同样起到非常重要的作用。监查员就是自己管理的每家中心的质量经理，监查的本身就是QC。所以，项目的质量管理是一种矩阵式的管理，从部门上看，有专门复杂质量管理的QA、文件系统QC和现场QC。从层次上看，有项目经理级别的整体质量管理，有项目主管或直线经理级别的区域性质量管理，也有监查员级别的中心层面的质量管理。
为了获得良好的质量管理，项目经理往往需要制作一些质量管理的工具。虽然很多工具已经被吸纳到公司SOP中，还需要一些清单、表格、流程图等作为补充。例如，关于知情同意书内容的清单列举了知情同意书必须具备的每一项内容，监查员用清单进行比对，就比较容易发现知情同意书在内容方面的欠缺。又如知情同意书版本的清单，列举每一个版本的知情同意书版本日期、批准日期、受试者的签署日期，这样可以避免漏签或晚签的情况。有的项目经理将研究者的姓名、培训证书、执业执照、1572表、FDF等做一表格，这样比较容易发现缺失的文件。实际上临床试验过程中用到的所有的表格和模板，都是质量控制的工具。这种工具的应用，一方面为临床试验工作提供便利，另外一方面也减少了出错的机会。
制定完整的质量管理计划，制作质量管理的工具，统筹质量管理的实施，确保临床试验的开展过程和结果符合公司SOP、ICH-GCP、有关法律法规的要求，是项目经理的重要职责。