仿制药申报流程

药品注册管理遵循公开、公平、公正原则，以临床价值为导向，鼓励研究和创制新药，但也积极推动仿制药发展。仿制药应当与参比制剂质量和疗效一致，可以增加市场竞争和降低药价，提高药品的可及性。仿制药开发企业应当使用国家药品监督管理局公布的参比制剂，作为基准开发相应的仿制药。如果相应药品没有公布的参比制剂或使用境外批准的参比制剂时，应事先向国家药品监督管理局提交规定的参比制剂备案材料，在获得认可后再开始研制，避免因为选错参比制剂而延误开发或浪费财力。评估认为无需或者不能开展药物临床试验，符合豁免药物临床试验条件和技术指导原则的，申请人可以直接提出药品上市许可申请。审评中心基于风险发起注册现场核查和上市前药品生产质量管理规范（GMP）检查，比如生产企业是否有同剂型品种上市等情况和既往核查情况。

仿制药的研发过程与新药研发过程相差很大。通常从产品的立项，到处方筛选、工艺放大和质量标准建立只需要2～3年。在基本确定处方、生产工艺和质量稳定性后，便可以着手开展生物等效性研究。仿制药的整个研发过程建立在与参比制剂的对照的基础上，确保质量和疗效与参比制剂一致。在获得整个药学对比数据和生物等效性数据后，可以按要求提交上市许可申请。上市许可申请的流程也包括质量标准复核和样品检验，还有基于风险发起的现场核查。

仿制药必须与参比制剂具有相同的活性成分、相同的给药途径、相同的剂型、相同的规格和相同的适应证。对于较复杂的仿制药，比如缓释制剂和脂质体等，申请人也可以向药品审评中心提出沟通交流的申请，寻求相应的指导和建议，在难以获得生物等效性结果的情况下，有可能会被要求进行确证性临床试验，比如药代动力学试验和临床三期非劣效临床试验。

因为仿制药的开发过程相较于新药研发简单很多，美国FDA称之为简略新药申请（Abbreviated New Drug Application，ANDA）。我国药品审评中心也发布了豁免生物等效性试验的产品目录和豁免生物等效性研究指导原则，使得某些仿制药的开发更容易也更简单。

生物等效性试验（bioequivalence，BE）是指用生物利用度研究的方法，以药代动力学参数为指标，比较同一种药物的相同或者不同剂型相同给药途径的药品制剂，在相同的试验条件下，其活性成分吸收程度和速度有无统计学差异的人体试验，以此来推测其临床治疗效果差异的可接受性，即不同制剂之间的可替换性。试验对象通常为健康志愿者，一般要求18～24例。

在开展生物等效性研究之前，通常先进行药剂学等效性研究，也就是药学研究。药剂等效指同一药物相同剂量制成同一剂型，但非活性成分不一定相同，在含量、纯度、均匀度、崩解时间、溶出速率符合同一规定标准的制剂。但药剂学等效性不是人体试验，不能反映药物制剂在人体内的情况，为证明临床疗效一致，实际要求进行体内的生物等效性研究。仿制药、改剂型产品和改变处方或工艺的产品开发通常需要进行生物等效性研究。

在药动学参数中，表征吸收程度和速度的参数主要是AUC、Tmax和Cmax，用统计学方法评价试验制剂与参比制剂的相应指标是否满足预先设定的等效标准。根据以往的经验，对大多药品来说，如果人体循环系统的药物暴露差别在20％以内，将不会对临床治疗效果产生显著影响，所以等效性判定标准为试验制剂和参比制剂的药代动力学参数（AUC和Cmax）差异应小于20％。通过双单侧t检验及（1－2α％）置信区间法，得到两种制剂AUC或Cmax几何均值比值的90％置信区间（confidence interval，CI），对于大部分药物，此90％置信区间必须落在80.00％～125.00％范围内。对某些治疗窗窄的药物或高变异药物，可以适当调整，不同国家的建议判定标准稍有不同，特殊情况下需要提供证据证明，在修订的判定标准下，不会引起药物安全性问题，也不会显著影响疗效。（化学药物制剂人体生物利用度和生物等效性研究技术指导原则，2005）