安全信号检测与风险管理

风险管理在药物警戒中越来越重要，美国FDA和欧盟EMA等国家近年来相继把风险管理列入药物安全法律法规中，规定制药公司或药品上市许可证持有人（marketing authorization holder，MAH）需要制定药物风险管理计划。比如EMA2005年11月颁布了人用药品风险管理欧洲指南（Guideline on Risk Management Systems for Medicinal Products for Human Use），明确了需要风险管理计划的具体情况。FDA在2007年实施的食品药品管理法修正案［The Food and Drug Administration Amendment ACR（FDAAA）of 2007］中提出可能要求企业递交风险评估和减低策略（Risk Evaluation and Mitigation Strategy，REMS）。

EMA要求企业必须在申请新药上市许可的时候递交风险管理计划（Risk Management Plan，RMP），并且在整个药品生命周期内及时更新和完善。EMA明确规定了RMP需要包括下列信息：药品安全性概述，如何在患者中预防和最小化该药品的风险，用于获得对该药品的安全性和有效性更多知识的研究或行动计划，评估风险最小化措施的效益性。

FDA在新药审批或者已批准药物出现新的安全信息时可能会要求企业递交REMS。REMS是用于管理已知或潜在的和药物相关的严重风险的安全策略，并且通过对患者安全用药的管理使患者能够继续使用该药物。每种药物是不一样的，因此针对每种不同药物的REMS也是不同的。REMS的信息主要包括：①REMS目标。②REMS内容。③用药指南或者患者使用说明书。④交流计划，如何与医务工作者沟通以便实施该REMS。⑤保证药物安全使用的措施，列举保证安全使用，减低说明书中某一严重风险的措施。⑥实施系统，描述监督和评估实施的系统。⑦REMS评价递交的时间表。

不管是EU-RMP还是美国REMS，可以看到风险管理计划的核心都是识别风险、认识风险，并对其做减低风险的策略。如果不知道风险，就不可能建立风险效益的评估，不可能做出风险管理计划。风险管理是一个不间断的重复的过程，贯穿于药物的整个生命周期。风险从未知，到可能潜在，到认识并能控制是对药物的认识不断提升的过程。风险的来源就是药物警戒不断监测而获得的安全信息，包括药物开发过程中非临床体内、体外试验的毒理学数据，临床研究的Ⅰ期到Ⅲ期试验中观察到的不良事件，以及上市后收集到的不良反应报告等。每一例ICSR均可能成为药物安全信号。WHO对于药物安全信号的定义为：“在所收集的信息中，一个不良事件与某种药物有可能的因果关系。这种关系是未知的或以前知之甚少的。”（WHO，2002）大量的经过专业人员评估的ICSR在数据库里通过科学方法的挖掘，比如一些定量方法（quantitative methods）或整合分析（putting it all together），可以形成可疑信号，通过分析，再决定是否需要进一步通过临床观察、流行病学试验或临床试验去验证该安全性信号。

通过风险管理，可以使药物更加安全地在适用人群中使用。引起海豹肢畸形药害的沙利度胺，大家可能觉得是一种臭名昭著非常不安全的药物，应该禁止使用。而事实上，研究发现它能很好地用于多发性骨髓瘤的治疗，可以与美法仑、泼尼松联合使用，作为65岁以上或不能接受高剂量化疗的多发性骨髓瘤患者（未曾接受过治疗的）的一线治疗药物。根据欧洲药品管理局人用医药产品委员会的建议，欧洲委员会做出结论，如果采用恰当的风险计划来避免胎儿暴露于药物，那么沙利度胺对以上适应证的治疗效益将大于风险。沙利度胺妊娠防范计划（Thalidomide Pharmion Pregnancy Prevention Programme，PPP）是该药品在欧洲上市的条件。在患者与医护人员的通力协作下，公司制定了此计划，并得到了英国药品和健康产品管理局（MHRA）的认可。

因此，风险管理的目的是通过科学的方法收集和分析风险数据；有识别和管理风险的策略目标；沟通产品的效益、风险信息，以及如何适当地使用该产品的关键信息；最小化已知的和理论上的风险；根据现有的数据给产品适当的定位，运用多种手段和方式帮助患者降低风险，使产品在整个生命周期一直保持效益大于风险，从而达到良好的用药效果。