二、监查
由于绝大部分临床试验都要求以现场监查（on-site monitoring）为主，我们就按照该传统模式介绍监查的基本内容。对于通过电话进行的远程监查，可以按照监查计划的要求，请研究者提供相应文件进行核对，此处不做详细介绍。
监查员的监查工作一般包括五个方面：原始数据核查、文件整理、药品管理、设备巡视以及与研究者的沟通。
（一）原始数据核查
原始数据核查（SDV）是保证数据质量的重要手段，原始数据的质量代表了临床试验操作方面的质量。
现在，越来越多的申办方开始采用基于风险的监查模式（risk-based monitoring，RBM）（FDA，2013），只做部分数据的SDV，但是大部分用于上市申报的项目，仍然采取100％SDV。SDV的重点在于：
（1）受试者资料是否真实。临床试验的最大风险是受试者资料的真实性。如果受试者是编造出来的，或者受试者的某项检查结果是编造出来的，那么将导致整个临床试验数据的可信性出问题。监查员对受试者病历等原始资料的检查，可以防止这种情况的发生。
（2）与主要疗效指标相关的数据，如入选/排除标准、方案违背、禁止用药和主要疗效数据等，这些均是监查的重点。
（3）与受试者权益和安全性相关的信息。与知情同意书相关的问题都不是小问题，所有的严重不良事件也是监查的重点。这部分非常重要，但在实际的监查过程中，又是容易被遗漏的部分。
监查员在SDV中要重点关注是否有方案偏离。按照中国2020年版的GCP第二十条所述，“（一）研究者应当按照伦理委员会同意的试验方案实施临床试验。（二）未经申办者和伦理委员会的同意，研究者不得修改或者偏离试验方案，但不包括为了及时消除对受试者的紧急危害或者更换监查员、电话号码等仅涉及临床试验管理方面的改动。（三）研究者或者其指定的研究人员应当对偏离试验方案予以记录和解释。（四）为了消除对受试者的紧急危害，在未获得伦理委员会同意的情况下，研究者修改或者偏离试验方案，应当及时向伦理委员会和申办者报告，并说明理由，必要时报告药品监督管理部门”。
常见的方案违背包括：①未在开始试验步骤前签署知情同意书。②受试者不符合某条入选标准或符合某条排除标准，但入组了该试验。③受试者未在方案规定的时间窗内完成访视。④遗漏方案要求的任何检查或步骤，如体格检查、实验室检查、心电图检查等，或者未按照试验方案要求的指南做评估。如血样在运送过程中凝固而导致无法分析，造成数据缺失；进行任何未经过伦理委员会批准的方案外的实验室检查（因受试者不良事件进行的相应检查除外）。⑤受试者未按时用药或遗漏用药。⑥受试者使用了禁用药物。⑦研究者未按照方案或当地法规的要求报告不良事件或严重不良事件。
方案违背的情况尽管不可能完全避免，但是要尽一切努力，采取积极措施，降低发生率。严重的方案违背会影响到试验数据质量、试验结果的准确性，及该药能否通过药监部门的上市批准。由于方案违背大多与受试者、研究者和其他试验相关人员的操作有关，所以可以从以下两个方面来避免其发生：①受试者教育，在签署知情同意书时，就应对受试者详细解释试验的方案和步骤，研究护士在回访前电话告知受试者一些重要的检查、服药或回访的注意事项。②针对研究者和研究护士（CRC）的培训，多数方案违背发生在试验开始阶段，与研究人员对方案和操作尚不熟悉有关。因此，监查员要把方案违背的情况及时告知研究者，及时纠正相关人员的错误操作并培训，避免同样的错误重复发生。
（二）文件整理
文件整理主要是研究者文件夹的整理。重要文件包括所有版本的试验方案、病例报告表、研究者手册、所有版本的知情同意书、与伦理委员会往来的沟通信件和批件、药品监管部门的临床试验批件、研究人员的培训记录、简历、各种执业证书和培训证书、各种表格的更新、实验室证书和正常值范围的更新、重要信件等，以及所有监查的确认函（confirmation letter）和跟进函（follow-up letter）等。
如果试验过程中使用受试者文件夹，里面一般包括受试者在试验期间的病历、实验室检验报告、签署的知情同意书和受试者日记等资料，那么监查员也应该检查整理该文件夹的内容。
一般情况下，CRC会在日常工作中整理研究者文件夹，但是监查员每次监查时也应该检查文件夹的内容，确认文件保存无误，尤其是要关注上次监查后新增加的文件。监查报告中会要求监查员记录是否检查了研究者文件夹，如果有问题，应该描述问题、解决措施和结果。
（三）药品管理
药品管理是临床试验监查中的重要方面之一，每一片用于临床试验的药品都是有记录的，任何与药品计数相关的问题，都是大问题，因此必须检查药品的入库、储存、发放、返还和销毁是否符合要求。GCP2020版第四章第二十一条有明确要求，“研究者和临床试验机构对申办者提供的试验用药品有管理责任。（一）研究者和临床试验机构应当指派有资格的药师或者其他人员管理试验用药品。（二）试验用药品在临床试验机构的接收、贮存、分发、回收、退还及未使用的处置等管理应当遵守相应的规定并保存记录。试验用药品管理的记录应当包括日期、数量、批号/序列号、有效期、分配编码、签名等。研究者应当保存每位受试者使用试验用药品数量和剂量的记录。试验用药品的使用数量和剩余数量应当与申办者提供的数量一致。（三）试验用药品的贮存应当符合相应的贮存条件。（四）研究者应当确保试验用药品按照试验方案使用，应当向受试者说明试验用药品的正确使用方法。（五）研究者应当对生物等效性试验的临床试验用药品进行随机抽取留样。临床试验机构至少保存留样至药品上市后2年。临床试验机构可将留存样品委托具备条件的独立的第三方保存，但不得返还申办者或者与其利益相关的第三方”。具体步骤如下。
（1）试验药品的入库：研究中心的药品管理人员必须核对药品运输至研究中心时所附的药检报告是否正确、运输过程中是否超温、装箱清单等是否完整，有问题按照要求及时汇报和采取措施。监查员监查时也要核对上述物资和文件，以及收到药品后的签收记录，确认医院是否及时确认签收试验药物，接收和签字人是否在授权表中有相应授权。
（2）试验药品的贮存：核对温度计和湿度计是否具有有效的校准证书；检查温度、湿度监控是否符合要求；温度、湿度记录是否完整和及时（温度范围、设备型号等）；查看超温或破损药品是否妥当处理。试验过程中可能会发生未使用的药品贮存超温事件，此时可以参考申办方提供的指南，如果规定一定范围内的短暂超温可以继续使用，那么可以完成规定记录后继续发放使用，但大部分情况下要求立刻向申办方汇报超温详细情况，在获得申办方进一步指示前，必须将这些超温药品隔离，避免误拿，同时在IVRS/IWRS中标记其状态，避免系统将药品分配给受试者。
（3）试验药品的发放：被授权人在发放试验药品时必须完成所有发放记录并及时签名、签日期。监查员在监查时必须核对发放记录表，并与病历中的记录核对，对于不符的数据应该与相关人员确认，必要时要求做出修改、备注或解释说明。
（4）试验药品返还：被授权的人员在发放试验药品时应嘱咐受试者在下次访视时返还空包装，如果有未服用的剩余药品，也必须与包装一起返还，这非常重要，因为一般要根据剩余药品计算已服用药品数量。大部分试验要求将全部用过或未分发过的剩余药品和包装在试验结束后返还给申办方指定的库房。在返还前，应该在研究中心妥善保管，在返还后，需要获得库房返还接收记录并保存于研究者文件夹中。
（5）试验药品的销毁：如果试验规定药品和包装在研究中心销毁，那么必须按照试验要求在规定的记录和核对完成后进行销毁。监查员要核对记录是否完整。
（四）设备巡视
监查员应该巡视试验中使用的设备，如有问题，及时汇报并解决。比如储存药品和血样的冰箱的温度记录、温度计运行情况。还应该检查研究中心是否还有足够的空白知情同意书、中心实验室提供的试剂盒和实验室检查申请表等。
监查员往往将SDV作为首要任务，而忽略设备定期检查，容易造成非常严重的后果，举例说明如下。
例1 中心实验室发现收到的受试者血样使用了过期的试管，这种情况下该血样只能作废，造成该数据缺失和方案偏离。如果监查员在收到中心实验室关于试管过期的提醒邮件时，立即提醒CRC将过期试管销毁，使用新批号的试管，并且在监查时检查确认CRC是否完成了该工作，就可以避免上述问题的发生。
例2 新入组的受试者签署了旧版的知情同意书。调查后发现，在新版知情同意书获得伦理委员会批准后，以前打印的未使用的旧版知情同意书未被销毁，研究者也未仔细检查知情同意书的版本号就请新受试者签署了旧版知情同意书。因此，在伦理委员会批准新版知情同意书后，监查员应立即提醒CRC销毁所有未使用的旧版知情同意书并在相应文件夹中放入新版知情同意书。
例3 温度计的校准证书已经过期或温度计使用方法错误（温度计传感器掉落在药品储存柜子外面），但是研究中心仍然在每日记录温度。如果监查员在监查中常规查看这些记录和设备使用情况，检查相关人员操作是否正确，就可以尽早发现并解决问题，避免造成大量数据不能使用或安全性问题。
（五）与研究者的沟通
监查员每次监查时都应当利用这个机会与主要研究者进行面对面的沟通，讨论本次监查中发现的主要问题和试验进度，告知主要研究者需要改正和跟进的事宜，提出需要研究者给予哪些支持等。
该步骤非常重要，但在实际操作中，有时成为监查过程中的难题，也因此被监查员主观忽略。有的监查员认为问题已经解决，没必要再和研究者沟通；有时是因为监查员很难约到研究者，即使有很重要的问题，也不和研究者面对面沟通，而是默认跟进函里写一下就算是尽到了自己的责任。忽略与研究者的沟通，会造成无法得到研究者的必要支持，甚至重大问题得不到解决。在稽查和药监部门的检查中，我们有时会听到研究者抱怨从未见过该试验的监查员，监查员也从未向他反映过试验中的问题等。