急性呼吸窘迫综合征的发病机制和病理生理
急性呼吸窘迫综合征（acute respiratory distress syndrome，ARDS）是一种以进行性呼吸困难和顽固性低氧血症为主要特征的急性呼吸衰竭。其实质上是多种原因所引起的急性肺损伤（acute lung injury，ALI）。ARDS 是在严重感染、创伤、休克等之后出现的肺实质损伤为主要病因；以顽固的低氧血症、呼吸频速以及胸部X 线上显示有双肺斑片状阴影为临床特征；以肺内分流增加、肺顺应性下降等肺功能改变为病理生理特征；以肺毛细血管内皮细胞和肺泡上皮损伤而导致的广泛肺水肿、微小肺不张等病理改变为特征的一组临床综合征。
（一）发病机制
ARDS 为多种原发疾病或病因所引起的，是一组具有病理和临床表现相似的综合征，其发病机制难以用一种效应细胞或介质予以解释，常常是多种因素在不同的环节下共同作用的结果。近年对ARDS 发病机制的主要认识为：ARDS 的病程实质上是一种肺的炎性反应过程。炎性反应通常在严重创伤或感染后出现。许多效应细胞和炎性介质在组织损伤中起了不同的作用。总之，ARDS 的发病机制有如下特征：①感染、创伤等所引起的全身炎症反应，在ARDS 的发生过程中起重要作用。②ARDS 时，各种效应细胞通过释放多种炎性介质参与ARDS，介质之间可以相互刺激诱发，及生物活性的相互影响，构成一个极其复杂的调控机制。今后尚需确定在何种条件下，何种介质起主导或启动作用，需要探讨调控炎性介质合成与释放的机制。③中性粒细胞（PMN）等效应细胞激活释放氧自由基、血小板活化因子（PAF）、白三烯（LT）等介质损伤肺泡毛细血管膜，还可通过上述介质激活补体、凝血、纤溶和激肽系统及刺激巨噬细胞和肺血管内皮细胞，诱导其他介质释放，产生级联反应，出现恶性循环，这是ARDS 难以治愈的原因之一。④ARDS 损害肺脏的气体交换和代谢功能，后者又可加剧ARDS 的病变进展。⑤治疗、处理不当可加重ARDS，如长时间持续吸入高浓度氧、机械通气使用较大潮气量或过高的气道压等。
（二）病理生理
1.非心源性肺水肿和肺表面活性物质减少
ARDS 时由于肺泡上皮细胞毛细血管内皮细胞受损，肺泡毛细血管膜通透性增加，含蛋白的液体渗出血管外至肺间质和肺泡腔内，形成ARDS 的特征——非心源性肺水肿。肺泡Ⅱ型上皮细胞受损，肺泡血液灌流不足，肺泡水肿、出血渗液的稀释破坏，加之高浓度氧的吸入，机械通气等因素均可影响肺表面活性物质，可使肺泡早期关闭，容量变小，导致广泛分布的肺不张，功能残气减少。
2.气体交换
发病初期，ARDS 患者的突出临床表现为严重的心动过速和低氧血症。ARDS 时的低氧血症主要是由于广泛的右向左的肺内血流分流所致，常常占心排血量的25%～50%。由于经过分流的血液不与肺泡气体相接触，故几乎没有氧补充，这也说明低氧血症的顽固性。ARDS 时的分流是由肺不张和充满液体的肺泡产生的持续灌注所造成的。通常，缺氧性的肺血管收缩能减少通往通气不佳肺区的血流灌注，因而可减少通气不佳肺区的分流。但是，在某些ARDS 患者中，低氧性的血管收缩可能是无效的或缺少的，因此实际上增加了分流量。
生理无效腔通气和肺内分流的增加，与心动过速和每分钟高通气有关，每分通气量的增加可使ARDS 患者有效地排出CO2。无效腔通气量增加的另一个原因是，仍正常或相对正常的肺泡单元过度通气。这种通气可因机械通气而增加，由于应用PEEP 或其他措施而使平均气道压力增加，造成肺泡单元过度充气，也可使无效腔通气增加。无效腔/潮气量之比的正常值为0.3，但是在ARDS 时，这一比例可增加到0.6～0.9。换句话说，在严重的ARDS 患者，90%的潮气量是“浪费”的，这一潮气量不参加气体交换。结果，每分通气量为30 L 或更高，才有可能维持血中正常的CO2 分压，而正常人每分通气量才8 L。
如果ARDS 患者好转较快，那么每分通气量和无效腔通气减少，并伴随用氧合的改善。如果ARDS病情进展，如发展为肺纤维化，这时尽管氧合状态有所改善，但是每分通气量仍然可很高。假定肺纤维化继续进展，许多血管将发生闭塞，这样也可使无效腔通气增加，即使肺泡性肺水肿和肺内分流有所好转。
3.肺顺应性
ARDS 时由于肺间质和肺泡水肿、充血，（肺表面活性物质减少）肺容量变小，肺顺应性下降，从而增加了呼吸功，耗氧量增加。呼吸浅而速，潮气量减少，有效的肺泡通气量降低，缺氧加剧。
ARDS 患者接受通气治疗时，如果应用常规潮气量，那么总可以发现气道压力升高，这与肺顺应性的下降有关。例如，对于正常人来说，潮气量为每升体重8 mL，其肺部顺应性，大于100 mL/cmH2O，因而，如用机械通气且不伴有呼气末正压，在这一水平的潮气量下，静态扩张压力应小于6 cmH2O。但是存ARDS 时，其静态扩张压力通常要大于28 cmH2O（也就是，顺应性＜20 mL/cmH2O）。为反应肺组织的实际弹性性质，顺应性可从充气的肺部计算而得。ARDS 时，由于肺泡中充满了液体造成了肺水肿，肺的充气容量常常下降。ARDS 时的肺泡表面活性物质也是异常的，此时，肺部充气容量的下降，部分也与肺不张有关。所以此时肺扩张压力的增加实际上也反映了肺水肿量的多少和肺不张的程度，而不是反应肺损伤本质。只有在发生肺纤维化后，肺实质的弹性发生改变，导致肺顺应性实质上的降低。ARDS患者机械通气时，气道峰压（peak airway pressure）也增加，有时其增加程度超过了静态扩张压的增加。这表明气道阻力也是增加的。气道分泌物、水肿和各种介质的存在，可激发支气管痉挛，这些与气道阻力的增加有关。此外，气道阻力的增加也与气管内插管有关，插管可增加气道阻力，有关医疗的机械通气装置也在不同程度上增加了气道阻力。(https://www.daowen.com)
4.V/Q 比例严重失衡，肺内分流量增加
上述原因可致巨大低V/Q 区的存在。肺间质水肿，进入这些面积血管分支血流减少，加之缺氧，血液流速增快，而肺泡毛细血管膜增厚，气体交换弥散时间缩短，流经肺泡的静脉血得不到充分氧化，使肺内分流量增加，是低氧血症形成的重要机制。肺内小血管栓塞，血液灌流减少，可致生理无效腔增加，晚期患者可因生理无效腔增加，肺泡通气量下降而发生二氧化碳潴留而形成高碳酸血症。
5.呼吸功
由于ARDS 时肺功能改变，ARDS 患者的呼吸功也是增加的。ARDS 时呼吸功的耗氧量占全身耗氧量的25%～50%。为维持这一水平的呼吸功，必须提供一定的能量，因而相应的血流必然从其他重要生命器官中分流出去。ARDS 时，应用机械通气辅助呼吸有利于降低患者的呼吸功，并使血流重新分布到重要生命器官中去。
6.血流动力学改变
ARDS 时血流动力学改变并非特异性，随着急性肺损伤的进展、条件不同、血流动力学也有各种变化。实际上，血流动力学在各种特异类型的ARDS 患者中的变化，主要反映其基础疾病本身。
然而，当有肺水肿存在时，较低的肺动脉楔压，则有力地支持非心源性肺水肿。但是，由于常常有液体容量过量，肺动脉楔压也可增加，其他并发症（如心肌功能不全）也可使临床表现不典型。一般而言，肺微血管压力大于18 mmHg（2.4 kPa）时，静水压力升高后，才会发生肺水肿，这一水平的压力（18 mmHg）常用于诊断ARDS。许多ARDS 的研究表明，ARDS 的肺动脉压乐比较低。18 mmHg 可作为诊断ARDS 的一个标准。
日前，ARDS 时的血流动力学的另一引人注目的特征为肺动脉高压。通常肺血压力只是轻到中度升高，但有些患者可发生右心室衰竭。肺血管阻力显著增加的患者，其预后较差。
ARDS 时，肺循环压力的增加是多因素的。如由于低氧血症所致的肺血管收缩以及某些血管活性物质的作用，如血栓素，血小板栓塞所致的血管管腔阻塞，血管周围水肿，肺组织发生纤维化后造成的血管闭塞等等。最初几天，血管活性物质的作用和血小板栓塞可能是最重要的因素。降低通向损伤肺区的血流，来改善通气/血流比值和降低肺泡内水肿液的蓄积，可以达到较好的效果。在晚期阶段、持续和继续恶化肺循环高压，可能反映了肺纤维化的程度。ARDS 后期的肺循环高压意味着预后不良，也直接表明了纤维化的程度。由于周围组织中，氧摄取的异常、ARDS 患者的耗氧量和氧输送量也是受损的。
7.肺血管改建与肺纤维化的机制
ARDS 时除肺泡-毛细血管受损外，常常可发生肺血管改建，尤其可发生于存活较久的患者。肺泡管和肺泡伴行的细动脉出现平滑肌细胞前体，并发生肌化，肌型和部分肌型细动脉中膜增厚，管腔变细，甚至阻塞闭锁，以致肺血管的数目减少。闭锁的血管有时可再通。较大的肺动脉也可发生中膜与外膜增厚。肺动脉结构改建可能为ARDS 患者肺血管阻力和肺动脉压增加的重要原因。ARDS 的病因如败血症等均可引起肺血管改建。
ARDS 时肺间质改变可继发于肺微血管和上皮细胞损伤，而发生弥漫性的病变。肺泡-毛细血管的基底膜可完整或成复层。除水肿出血外，基质中胶原增加、胶原类型改变，Ⅰ型增多，Ⅲ型与Ⅰ型之比显著下降，弹性蛋白、蛋白多糖和糖蛋白也有变化。间质内炎性细胞增加，间质细胞增生肥大，有的发生表型的改变；如在成纤维细胞间出现肌成纤维细胞（myofibroblast）。ARDS 发病2 周后就可出现纤维化，慢性期肺间质增厚，肺泡-毛细血管膜被大量纤维组织所代替，肺泡腔与肺泡管内渗出物机化，发生间质与肺泡纤维化。
纤维化的发生机制可能为：①胶原、弹性蛋白、纤维连接蛋白等对成纤维细胞和单核细胞有趋化作用，可吸引成纤维细胞进入肺泡腔，肺脂质过氧化产物也可引起成纤维细胞浸润。②肺泡巨噬细胞和淋巴细胞产物、内毒素、纤维连接蛋白可影响成纤维细胞的代谢，促进其增殖，纤维连接蛋白又是成纤维细胞附着和生长的良好支持，成纤维细胞被激活后生成的前胶原增加，转变为胶原沉积。③血小板黏附于损伤组织，释放PDGF 与表皮生长因子，促进成纤维细胞在损伤部位聚集增殖。④肺泡巨噬细胞表达特异性内源性纤溶酶原激活物的抑制物（plasminogen activator inhibiter，PAI）增加，正常肺内富含尿激酶，PAI 可调节其活性，ARDS 时PAI 合成与释放增加，可抑制纤维蛋白溶解，可能为促进纤维蛋白机化的一个原因。⑤抑制胶原酶活性的因子多于增进其活性的因子，沉着与降解处于动态平衡状态，肺急性损伤改变其代谢，使修复反应不适当，胶原合成加快或降解缺陷，肺泡及间质胶原过度沉积，控制失调而导致愈合异常，发生肺纤维化。