COPD 的发病机制
COPD 的发病机制迄今尚未完全明了，近年来国内外普遍认为，COPD 是以气道、肺实质、肺血管的慢性炎症损伤和修复造成气道和血管壁重塑的改变为基本病理特征，从而引起慢性气流受限或受阻的病理生理改变。
（一）气道和肺部慢性炎症
在上述致病因素，如吸烟、感染及环境污染等作用下，气道和肺部的巨噬细胞、T 淋巴细胞和中性粒细胞浸润、增多。激活的炎症细胞迅速合成并释放多种介质，包括白三烯B4（LTB4）、白介素-8（IL-8）、肿瘤坏死因子α（TNF-α）和其他介质。这些介质能破坏肺的组织结构和（或）趋化中性粒细胞在靶部位聚集，从而加重了炎症反应。此外，活化的中性粒细胞释放的蛋白分解酶和弹性蛋白酶也可使气道上皮脱落，纤毛运动减弱，黏液分泌增多，导致黏液潴留和细菌繁殖，造成炎症反复发作并长期迁延不愈。在病情发展过程中，气道壁损伤和修复反复循环发生，平滑肌细胞增殖，胶原含量增加，瘢痕组织形成，气道壁结构重建，管壁增厚，管腔狭窄甚至闭塞，最终引起气流阻力的增加。当今医学界已形成的共识是：气道与肺的持续炎症病变是引起COPD 的基础与关键。
（二）蛋白酶-抗蛋白酶失衡
除炎症外，目前认为某些蛋白酶如弹力蛋白酶对肺组织具有损伤破坏作用，而抗蛋白酶对这些蛋白酶具有抑制的效能。正常时，蛋白酶和抗蛋白酶保持相对平衡是保证肺组织免遭破坏的重要因素。如抗蛋白酶缺乏或相对减少，或蛋白酶相对增多，都可导致肺组织结构破坏发生肺气肿。
1.蛋白酶机体可引起肺组织破坏的蛋白酶主要有：①中性粒细胞弹性蛋白酶；②蛋白酶-3 和组织酶G；③基质金属蛋白酶（MMPS）。
2.抗蛋白酶主要有：①α1-抗胰蛋白酶（α1-AT）；②分泌性白细胞蛋白酶抑制物（SLPI）；③α1-抗糜蛋白酶；④组织基质金属蛋白酶抑制物（TIMPS）。
3.蛋白酶/抗蛋白酶失衡
当支气管和肺部发生感染或在香烟烟雾和其他有害物质的长期刺激下，肺泡巨噬细胞和中性粒细胞大量聚集并被激活，释放出弹性蛋白酶。另外，烟雾中的氧化剂和巨噬细胞与中性粒细胞释放的氧化物在体内还可导致抗蛋白酶的活性明显降低，使蛋白酶的含量相对增加。蛋白酶-抗蛋白酶之间的平衡就遭到破坏。一旦蛋白酶的含量和活性超过局部肺组织中抗蛋白酶的抑制能力，炎症细胞释放的大量弹性蛋白酶就可水解肺泡壁的弹性蛋白，使肺组织溶解，肺泡间隔破坏，气腔扩大，小气道在呼气时失去了周围肺泡间隔的支持而陷闭，促使肺气肿的发生和发展。
（三）氧化-抗氧化失衡
正常情况下，肺部产生一定量的氧化物，同时肺具有抗氧化系统，使氧化物的产生和清除处于平衡状态。如果机体氧化物产生增加和（或）抗氧化物减少、缺乏引起氧化/抗氧化失衡，则可导致气道和肺实质的损害。
1.氧化物肺部氧化物产生的途径为：①香烟；②炎症细胞；③污染的空气。
2.抗氧化物体内抗氧化物酶和非酶抗氧化物系统阻止了氧自由基和氧化物的积累。酶类包括：①超氧化物歧化酶（SOD）；②谷胱甘肽过氧化物酶（GPx）；③过氧化氢酶（CAT）。非酶类包括：①脂溶性抗氧化物；②水溶性抗氧化物；③高分子量抗氧化物；④DNA 氧化损伤修复系统。
3.氧化/抗氧化失衡当氧化物/抗氧化物失衡，氧化物应激增加时，其对肺组织的损伤机制如下。
（1）促使炎症细胞的聚集、活化：氧化剂尤其是香烟中的氧化剂，可以促使肺泡巨噬细胞和中性粒细胞在气道和肺组织的更多聚集、活化，并释放炎症介质及氧自由基，水解胶原和弹性蛋白，造成或加重组织损伤。(https://www.daowen.com)
（2）破坏蛋白酶抑制剂的活性：氧化物可使蛋白酶抑制剂如α1-AT 中具有活性的核心蛋氨酸氧化而形成亚砜，从而大大降低了α1-AT 对抗弹性蛋白酶的活性，或与弹性蛋白酶的结合率降低，同时弹性蛋白酶的作用增强。
（3）直接损伤肺组织：氧自由基可引发脂质过氧化反应，产生脂过氧基和脂氢过氧化物。脂质过氧化导致脂肪酸断裂，影响膜的流动性和通透性，还可以增加花生四烯酸代谢合成物，如血栓素、前列腺素E、白三烯B4 等，参与炎症过程。
（4）直接氧化花生四烯酸：导致异前列腺素过度分泌，异前列腺素可产生支气管收缩、血管通透性增加以及黏蛋白过度分泌，导致气流阻力增加。
（四）遗传易感基因
家族史和双胞胎的研究结果显示COPD 患者中可能存在基因的易感性。随着分子生物学研究的深入，发现蛋白酶/抗蛋白酶失衡和氧化/抗氧化失街的根本原因在于基因的多态性和基因突变。
1.抗蛋白酶基因
α1-抗胰蛋白酶基因是迄今为止唯一确定的COPD 相关基因。α1-抗胰蛋白酶是由肝脏和肺泡巨噬细胞分泌合成的急性期蛋白，可减弱急性损伤部位的中性粒细胞弹性蛋白酶对肺组织的过度破坏。肺泡巨噬细胞分泌的α1-抗糜蛋白酶和α2-巨球蛋白的多形性也与COPD 的发生有关，详尽的作用机制有待进一步的研究。
2.肿瘤坏死因子（TNF）基因
炎症因子TNF-α 能诱导炎症反应，增加气道中性粒细胞数目，促进中性粒细胞黏附而加强细胞外弹性蛋白溶解活性，在COPD 发生发展中起重要作用。
3.囊性纤维化跨膜调节子基因
囊性纤维化跨膜调节子（cFTR）基因产物是位于气道上皮细胞顶部表面的氯通道，参与气道分泌的控制，CF 杂合子可改变气道水和离子调节、改变黏膜清除能力，对刺激物易感性增加。
4.维生素D 结合蛋白（VDBP）基因
VDBP 是由肝脏分泌的55KD 蛋白质，可增加中性粒细胞对C5a 的化学趋化作用，也可激活巨噬细胞，增强炎症反应。
5.其他包括微粒体环氧化物水解酶、谷胱甘肽S 转移酶、结合珠蛋白、细胞外超氧化歧化酶、组织蛋白酶G、ACE 等候选易感基因，但与COPD 的关系还不能确定，有待进一步研究证实。
综上所述，COPD 是一种在慢性炎性变的基础上，通过蛋白酶/抗蛋白酶以及氧化/抗氧化系统失衡造成气道和肺组织损伤，进而导致气流受限呈进行性发展的疾病。此外，遗传易感基因及其他危险因素，也参与了COPD 的发病。近年来，又有学者提出细胞凋亡和免疫失衡与COPD 发病的关联。可见，COPD 的发病机制既复杂又未完全明了，有待进一步深入研究、探讨。