糖尿病微血管病变的高危因素、病因与发病机制
糖尿病微血管病变是指微小动脉和微小静脉之间，管腔直径在100μm以下的毛细血管和微血管网，因长期高血糖影响引起的这部分微血管内皮损伤，基底膜增厚，通透性增加，舒缩功能障碍，微血管瘤、微血栓形成及血管闭塞导致的微循环障碍。2017年11月，美国内分泌学会（TES）发布了关于糖尿病微血管病变的科学声明，主要回顾了参与促进和消除糖尿病微血管病变的生化/细胞学途径，总结了在三大经典靶器官——眼睛、肾脏和周围神经系统中发生的损伤和功能障碍，同时也涉及了糖尿病和胰岛素抵抗对脑、心肌、骨骼肌、皮肤和脂肪组织微血管系统的影响。
（一）高危因素
糖尿病微血管病变是糖尿病的严重特异性并发症之一，是遗传和环境因素共同作用的复杂疾病。该并发症典型改变是微循环障碍和微血管基底膜增厚，且发病隐匿。糖尿病性视网膜病变是由糖尿病引起的视网膜微血管损害相关的一系列典型病变，是成年人失明的首要原因；糖尿病性肾病由糖尿病累及肾小球毛细血管基底膜，是导致终末期肾病的主要原因，已对人类健康产生巨大威胁，严重影响患者的生活质量。因此，加强对糖尿病微血管病变的重视与前期干预，寻找相关危险因素，避免糖尿病微血管病变尤为重要。
目前该病变发生发展的具体机制尚不清楚。大部分研究表明：糖尿病微血管病变与糖尿病病程、收缩压水平、血脂代谢、血糖水平及糖化血红蛋白水平等相关，但由于其存在异质性，各研究结果之间有一定的差异。2型糖尿病（T2DM）病程早期往往表现为胰岛素抵抗和胰岛β细胞分泌相对不足，随着病程的进展，胰岛β细胞功能逐步衰退，对血糖的调节能力下降，同时若糖尿病患者饮食、运动控制差，不能规律正确使用胰岛素及药物等都可能导致血糖控制欠佳，进而引起微血管病变。糖尿病病程与糖尿病视网膜病变的发生有显著相关性。Jones等的一项随访观察表明：随访10年，25%的患者出现DR，随访15年，患病率上升至50%。另外，对于糖尿病病程达到一定时间的患者（>5年）而言，即使血糖控制在很好的水平，可能也无法阻止糖尿病性微血管病变的发生发展。再者，Matthews等多项研究认为：糖尿病合并高血压是微血管疾病的重要危险因素，血压升高可增加肾血流灌注和视网膜血流量，损伤微血管内皮细胞，从而加重微血管病变，加快糖尿病肾病和视网膜病变的病情进展。糖尿病合并微血管并发症的危险因素除单纯性高收缩压外，血压变异性过大同样也是高危影响因素。这表明即使是血压控制正常的人群，也可能需要治疗过大的收缩压变异性，这意味着高血压治疗可能需要通过降低收缩压变异性而得到加强。此外，Meta分析显示肥胖人群T2DM的发病风险是正常体重人群的6.28倍。身体质量指数（BMI）可反应患者的肥胖情况，中国成年人肥胖的判定标准为BMI≥28.0 kg/m2，腹型肥胖的判定标准为男性腰围≥90 cm，女性腰围≥85 cm。肥胖会导致外周胰岛素受体异常、胰岛素抵抗，与非肥胖糖尿病患者相比，肥胖患者体内对葡萄糖的分解利用减弱，同时糖原分解及通过糖异生转化生成的葡萄糖又增多，二者综合作用使血中葡萄糖的含量显著升高。肥胖的2型糖尿病患者微血管并发症风险增加，考虑可能与肥胖患者存在胰岛素抵抗，且多合并血脂代谢紊乱，引起体内自由基生成增加，产生氧化应激，从而对微血管内皮细胞造成直接或间接损伤有关。还有，糖化血红蛋白（HbA1c）是反映近3个月血糖平均水平的指标，也是临床上评价糖尿病患者血糖控制水平的金标准。糖尿病患者长期处于高血糖状态，极易形成较多糖基化终产物，造成组织器官的损害，最终出现DR、周围神经病变和慢性肾功能不全等慢性并发症。Zoungas等关于HbA1c水平与2型糖尿病患者血管并发症和死亡关系的研究表明：HbA1c在6.5%～7.0%时，较高水平的HbA1c与微血管事件发生的风险显著相关；HbA1c>7.0%时，较高水平的HbA1c则与大血管事件和死亡显著相关；而HbA1c<6.5%时，HbA1c平均水平与上述三大事件发生的风险之间没有明确的关系，且这一联系不受年龄、性别、病史等因素的影响。总之，HbA1c作为临床上评价血糖平均水平的金标准，对于预测微血管病变的发生具有极其重要的意义。另外，在2型糖尿病患者中，较高的总胆固醇、低密度脂蛋白和载脂蛋白A1可增加DR的发生风险，而氧化型低密度脂蛋白（ox-LDL）可能通过增加氧自由基的产生而在DN的发病机制中发挥重要作用。另有研究显示：年龄、性别、血清胆红素、血同型半胱氨酸水平等因素也与糖尿病微血管病变有一定相关性，但有待进一步的循证医学研究。
综上，对于T2DM患者而言，糖尿病病程、HbA1c水平、BMI、收缩压水平及LDL-C水平均与其微血管病变的发生发展独立相关，同时随着对2型糖尿病认识的深入，以降糖为主的传统血糖管理模式逐渐转变为综合管理模式，包括改变生活方式、控制体重、降糖、降压、调脂等，对于上述糖尿病微血管病变的危险因素，要严格控制，一般控制目标为血压130/80～140/90 mmHg，空腹血糖≤7.0 mmol/L，餐后血糖≤10.0 mmol/L，血脂控制在正常范围。有效控制这些危险因素，提高患者对2型糖尿病及其微血管病变的危害认知，对于延缓甚至阻止糖尿病微血管病变的发生、提高糖尿病患者的整体生存率极其重要。
（二）病因及发病机制
遍布全身的微血管系统是糖尿病攻击的目标，全身代谢异常，如高血糖、高血压、血脂紊乱都对微血管有着不同程度的影响。高血糖是最主要的系统性危险因素，且微血管的细胞成分对持续高血糖的损伤比大血管更敏感。然而，单纯的高血糖并不足以完全解释微血管病变，其他未明确的遗传因素和内在的保护机制可能也发挥重要作用，通过多种生化途径将高血糖的不良反应与血管并发症联系起来。主要细胞学机制包括非酶糖基化和晚期糖基化终末产物的形成、活性氧自由基（ROS）的产生和作用、内质网应激、二酰基甘油-蛋白激酶C（DAG-PKC）通路的激活、肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）和激肽释放酶-缓激肽系统等。高血糖诱导细胞内外的变化可能改变信号传导通路，从而影响基因表达和蛋白质功能，导致细胞功能障碍和损伤。除上述代谢毒性因素外，一些重要的保护因子也可能参与其中，最大限度地减少细胞毒害和功能损伤，主要包括胰岛素（血管壁选择性胰岛素抵抗）、组织特异性内源性抗氧化酶、血小板源性生长因子（PDGF）、血管内皮生长因子（VEGF）、转化生长因子-β、活化蛋白C、血管祖细胞，具体机制如下。(https://www.daowen.com)
1.高血糖的毒性作用 糖尿病控制与并发症试验（DCCT）、英国前瞻性糖尿病研究（UKPDS）和日本Kumomoto等临床试验已经证明了降低高血糖与减少微血管并发症的发生和发展具有明确的关系。Brownlee的一项研究结果显示，糖尿病并发症的发生可能归因于高血糖通过线粒体电子传递链导致过氧化物大量增加，进而激活4个破坏性途径：糖基化终末产物（AGEs）的形成、多元醇途径、己糖胺途径和蛋白激酶C途径。
2.氧化应激水平增强 氧化应激主要由ROS介导，ROS作为极其重要的细胞内信使，可以活化几乎所有已知的信号传导通路。有糖尿病并发症的器官均存在氧化应激，动物模型应用抗氧化应激治疗可以阻止糖尿病并发症的器官损害。氧化应激可以导致细胞功能紊乱，通过增加AGEs的形成，诱导脱氧核糖核酸（DNA）链的降解，激活多聚酶，引起一氧化氮合酶（eNOS）功能紊乱，激活P38等其他氧化应激途径，引起细胞凋亡，导致细胞功能紊乱。
3.细胞因子 转化生长因子-β（TGF-β1）是目前已知的最强大的致纤维化因子，它可以增加各类细胞的不同细胞外基质蛋白的表达，已有大量研究探讨了TGF-β1在糖尿病肾小球硬化中的作用，结果充分证明糖尿病肾病时TGF-β1呈过度表达；结缔组织生长因子（CTGF）是TGFβ1的关键性下游因子，肾小球硬化和糖尿病心肌纤维化都由CTGF介导，CTGF存在于糖尿病肾病患者的肾小球中，不仅直接作用于系膜细胞，而且还通过调节肾小球损伤机制中涉及的其他细胞因子如VEGF、胰岛素样生长因子（IGF-1）等的活性，参与糖尿病肾病的发生。VEGF是一种对血管内皮细胞具有高度特异性的血管生成素，具有促进血管通透性增加、血管内皮细胞迁移增生及血管形成等作用，糖尿病患者眼部液体中VEGF浓度增加，而正常视网膜中VEGF很少表达；血小板衍生生长因子（PDGF），增殖性视网膜病变患者玻璃体内的PDGF浓度升高，其作为视网膜内皮细胞生长因子，通过旁分泌或自分泌机制起作用；色素上皮衍生因子（PEDF），在糖尿病视网膜病变中，PEDF作为保护性因子，能抑制视网膜内皮细胞生长和迁移，弱化缺血导致的血管新生；生长激素（GH）和IGF-1是一种强力促有丝分裂的多肽，在GH调节下与特异性受体结合，过度表达IGF-1和GH的转基因动物可发生肾小球肥大。
4.遗传因素 大量研究证明，糖尿病病程、血糖控制水平、高血压和蛋白尿是糖尿病视网膜病变的独立危险因素。然而，对于程度严重的视网膜病变，这些因素只占致病因素的一部分。已经有报道认为严重糖尿病视网膜病变有家族聚集倾向，并且独立于已知的临床危险因素。因此可以推测，基因差异结合环境因素是造成糖尿病视网膜病变严重程度不一的部分原因。
5.肾素-血管紧张素系统 许多临床试验提示，应用血管紧张素转化酶抑制剂或血管紧张素受体拮抗剂可以预防糖尿病肾病的发生或延缓肾衰的进展。血管紧张素转化酶抑制剂可抑制肾小球毛细血管压力的升高，这是第一个证明其肾脏保护作用独立于降低全身血压效应的证据。有大量研究支持血管紧张素转化酶抑制剂也可预防糖尿病视网膜病变。
6.炎症反应 在糖尿病患者的血管系统可见到典型的炎症过程。目前普遍认为糖尿病视网膜病变是一种慢性炎症，糖尿病同样存在炎症反应的过度激活。炎症，尤其是白细胞在视网膜微血管的黏附，可能是导致糖尿病视网膜病变复杂病理的起始和最终的共同途径。阻断细胞内黏附分子-1（ICAM-1）可阻止白细胞聚集和视网膜血管渗漏。