四、讨论
（一）西医学对糖尿病视网膜病变的认识
糖尿病视网膜病变（DR）是糖尿病最为多见的微血管并发症。其发病率随年龄和糖尿病病程的增加而增加，超过10年的糖尿病患者，一半以上有DR，且在我国DR的致盲率也呈上升趋势。随着生活质量的提高，DM的发病率明显提升，与此同时DR的出现率也不断增加，美国研究表明，全世界预计有近3亿DR患者，美国大约有2 500万DR患者。近年来，学者们通过实验研究和应用研究取得了一定的进展，认识到DR的发生、发展受多种因素影响，但尚未完全阐明其发病机制。
1.DR的发病机制
（1）蛋白质的非酶糖基化作用：在长期的高糖环境刺激下，患者体内的葡萄糖很容易与蛋白质或脂质相结合，它们经过复杂的重新排列，形成了具有不可逆性的糖基化终末产物（AGEs），而血清AGE的水平与DR的发病率成正相关。过多的AGEs特异性地与细胞表面的AGE受体结合并表达，使细胞氧化应激性损伤增加，引起周细胞选择性丧失，进一步加剧糖尿病视网膜病变的发生和发展。
（2）多元醇途径亢进：患者体内处于高糖状态下，当血糖升高时，醛糖还原酶活性增强，活跃了多元醇通路，使葡萄糖在醛糖还原酶催化下转换为山梨醇，进而转化为果糖。山梨醇和果糖因极性强而不易通过细胞膜，并且在细胞内代谢率很低，导致细胞内渗透压升高，造成结构功能的损伤，形成微血管瘤、创伤微血管等。激活的山梨醇通路抑制磷酸己糖旁路途径的表达，使细胞膜功能改变，肌醇异常代谢，阻碍周细胞DNA合成，使其增殖活力下降。
（3）氧化应激增加：视网膜因富含多种不饱和脂肪酸，具有较强氧化性。细胞在高糖状态下易产生过多线粒体活性氧，过多的线粒体活性氧是氧化应激的基础，同时在高糖环境下视网膜易受氧化应激损伤，过多的线粒体活性氧产生是多种糖尿病并发症包括DR在内的病理过程之一。
（4）细胞因子的作用：根据实验研究，视网膜细胞可分泌包括VEGF、血小板源生长因子、色素上皮衍生因子、肿瘤坏死因子、转化生长因子、肝细胞生长因子、白细胞介素、胰岛素样生长因子、黏附分子等在内的多种生长因子，新生血管的形成与这些生长因子关系密切，其中VEGF是研究最多最深入的。研究发现，视网膜新生血管的生长与VEGF的增加成正相关，是加重DR发展的重要因素。色素上皮衍生因子不仅具有营养神经、抗血管生成的作用，还可以对抗VEGF所引起的血管通透性增高。实验证明，VEGF与色素上皮衍生因子之间的平衡对新生血管的形成和血管渗漏有至关重要的影响。
（5）蛋白激酶C激活：长期高糖状态会激活蛋白激酶C（PKC）的活性，PKC活性增加能够损伤内皮细胞和周细胞，同时增强VEGF和PDGF的表达，从而加速新生血管的形成；PKC还可抑制Na+-K+-ATP酶的活性。在高血糖环境中血管舒张性前列腺素产物的增多和PKC活性的增加，可能会引起血管通透性升高、视网膜血流量增加及视网膜病变。
（6）炎症反应：通过多次实验和分析，大量研究者表明DR是一种微量的慢性炎症反应。白细胞滞留、VEGF增加进而引起血管渗透性改变的原因有很多，其中激活的黏附分子、前炎症细胞因子以及免疫细胞介导的免疫应答增强是主要的原因之一。白细胞的滞留还可使毛细血管闭塞，血流量减少甚至消失，进一步影响DR患者的预后。
（7）糖化血红蛋白的升高：据相关统计分析，糖化血红蛋白（GHb）的水平是衡量DR发生和发展的重要标尺。研究显示，GHb升高时，红细胞会加速聚集形成微小动脉血栓。同时，GHb升高会导致组织缺氧，加速血管生长因子的生成，打破血管生成因子及抑制因子之间的动态平衡，这是DR发生、发展的基础。
2.治疗 糖尿病视网膜病变的治疗是综合性治疗，包括全身治疗和眼局部治疗。严格控制血糖是最重要、最基本的治疗，现在DR的治疗主要采用玻璃体切割术治疗、药物治疗和激光治疗。
（1）药物治疗：一般多用于非增生期DR的治疗。①蛋白质非酶糖基化抑制剂：高血糖环境下AGEs产生增加，过量堆积使视网膜毛细血管周细胞选择性丧失，从而导致DR的产生。氨基胍不仅可以减少AGEs的产生，还能够抑制毛细血管通透性的增加和基底膜的增厚。Gardiner等实验研究发现氨基胍能够抑制糖尿病大鼠视网膜毛细血管基底膜增厚。②醛糖还原酶抑制剂（ARI）：醛糖还原酶是多元醇代谢途径中的关键酶，高血糖环境下激活的山梨醇通路使其生成增多，ARI通过抑制其作用以减少山梨醇的产生。经研究显示，ARI可以对视网膜血管壁补体抑制剂的水平及其早期的活化起到抑制作用，并使血管外膜细胞和内皮细胞的凋亡减少。③PKC抑制剂和VEGF抑制剂：经动物实验证实，PKC-β抑制剂能够缓解因DR导致的视网膜血流减慢。PKC活性增加能够加速破坏内皮细胞和周细胞，使血管内皮生长因子（VEGF）、PDGF的表达增多，从而加速新生血管的形成。研究发现，VEGF增加能够加速视网膜新生血管生长。VEGF的产生是视网膜长期缺血导致的，作用于VEGF受体后可增加血管渗透性，加速血管再生。具有抗VEGF作用的pegaptanib能够直接作用于VEGF，抑制其表达。Cunningham等研究，pegaptanib可以使中央视网膜厚度变小，以达到提高患者视力的目的。
（2）激光和手术治疗：一般多用于增生前期和增生期DR的治疗。①激光治疗：目前激光治疗主要有融合性光凝、弥散性光凝、局灶性光凝和格子样光凝。迄今为止治疗增生性DR的最主要方法是弥散性光凝中的全视网膜光凝，因为它能够有力地降低视力丧失的发生率，遏制新生血管。②手术治疗：晚期的增生性DR会出现视网膜出血、水肿及视网膜脱离等症状，严重影响患者的视力。而运用玻璃体手术铲除玻璃体积血，缓解玻璃体视网膜牵拉，使视网膜得到有效复位，可达到维持和改善DR患者视力的目的。因此，到目前为止，治疗DR的最主要手段是玻璃体手术。不容乐观的是，玻璃体手术改变了眼球的正常结构，并且并发症多、难度高、费用高。
（二）中医学对糖尿病视网膜病变的认识
糖尿病在中医学中属“消渴”范畴，阴虚为本，燥热为标是它的基本病机，疾病日久不愈可导致脾肾两虚、肝肾两虚等证，中医学中未记载对糖尿病视网膜病变的阐述，而是通过对患者视力下降和视觉变化的情况进行分析，将患眼归入不同的病症中，如“云雾移睛” “视瞻昏渺” “血灌瞳神”“蝇翅黑花”“暴盲”等。《河间六书·宣明方论》曰：“消渴一证，故可变为雀目或内障”。张子和《儒门事亲》有言： “夫消渴者，多变聋盲、疮痒、座痱之类”。古人已认识到糖尿病并发眼病失明致残的严重性，但并没有阐明是哪一种眼病导致失明，因此在中医眼科典籍中找不到与之相对应的病名。目前由于糖尿病视网膜病变发病率逐年提升，现代中医眼科将其命名为“消渴目病”。
1.中医对糖尿病视网膜病变病因病机的认识
（1）阴虚燥热：徐灵胎言消渴“不越阴亏阳亢，津涸热淫而已”。姚芳蔚认为徐氏所指阴亏即肾阴亏，所指的热为燥热，故阴虚燥热是本病基本的致病因素。张怀安认为糖尿病视网膜病变的渗出、出血、水肿，是因阴虚燥热，精血耗伤，灼伤目络所致。本病因消渴而起，故病机也与消渴关系密切。《银海精微》言：“肝肾之气充，则精彩光明；肝肾之气乏，则昏蒙眩晕。”目之脉络有赖于精血津液的滋养，而精血津液皆属于阴，阴虚则使目之濡养不足，导致视物不明。阴虚则火旺，耗损津液，津液亏少，则血液黏稠，运行不力，形成血瘀，即所谓“阴虚血滞”。糖尿病性视网膜病变始终与肾虚相伴。因“肝肾同源”，肾虚则肝不足，随着病程延长，肝肾相互影响最终致使肝肾俱虚。肝肾亏虚可能在糖尿病视网膜病变的发生发展过程中起着关键的作用。
（2）气阴两虚：消渴日久则燥热伤气，津液亏少无以载气，而致气阴两虚。气为血之帅，气虚则血行不畅而成瘀血，即所谓“气虚浊留”。糖尿病性视网膜病变不但与肝肾亏虚密切相关，也与心脾亏虚关系密切。脾主运化，为气血生化之源，目睛所需精微物质，一则需脾气健运，以使化源充足；二则有赖于脾气升清上乘于目。心主血脉，心气的推动、脾气的固摄，是血行目络而不停滞或外溢的关键。因此，目络失养、阻滞及瘀血的产生都与心脾亏虚有关。此外，脾失统血，可使气虚血溢，形成视网膜出血。
（3）阴阳两虚：目之脉络的滋养，有赖于皆属于阴的精血津液，精血津液上达于目，濡养目之脉络又依赖阳气的温煦、推动和固摄。阴阳互根互用，阴损及阳，阴虚日久则阳气生化不足。因此，阴阳俱虚必定加重病情。阳气的温煦、推动不足，会导致水液停聚，而致内生痰浊。
（4）瘀血：现代医家多认为，瘀血是糖尿病视网膜病变的重要因素。阴虚火旺，耗损津液，津液亏少，血液黏稠，以致血行不畅形成瘀血。瘀血既为病理产物，也是病情加重的病因。瘀血阻滞，精微运行不畅而输布不利，目之脉络失于濡养；瘀血化热，又可反过来耗伤津气，导致气阴两虚与血液瘀滞并见。瘀血阻于目之脉络，致血液渗漏溢于脉络之外，成为视网膜出血。瘀血阻络，日久不行，则使脉络失于常度，新生血管形成。《血证论》云：“血不利即为水”，瘀血也可导致水饮停聚和痰浊内生。
（5）痰浊：糖尿病视网膜病变大多发生在糖尿病约十年之后，常出现瘀血、痰浊并生，进而痰瘀互结为患。非胰岛素依赖型糖尿病患者合并视网膜病变的约60%为肥胖体型。“痰湿之体”是中医对无形之痰阻滞经络、脏腑而致身体肥胖者的描述。痰瘀互结则气血津液不能上承于目，目之脉络失于濡养，导致视物模糊；痰浊聚久不散使脉络增粗变形，出现渗出、水肿、出血等症。所以痰阻目络也是本病的基本病机之一。
2.导师观点 徐云生教授通过长期的临床实践，发现糖尿病视网膜病变主要以气阴两虚、肝肾不足为本；血瘀、痰浊、目络瘀滞为标。因此在辨证治疗糖尿病视网膜病变的治则治法上主要是以益气滋肝补肾、活血止血通络为主。
（1）气阴两虚、肝肾不足是糖尿病视网膜病变的致病之本。患者出现视物昏花、视力减退、眼前黑影飘动、目睛干涩等一系列症状是因气阴两虚、肝肾不足，进而目之脉络失于濡养所致，包括神疲乏力、五心烦热、口渴喜饮、腰膝酸软、自汗、盗汗、头晕耳鸣、便秘舌红少津、脉细数无力等症状在内都是气阴两虚、肝肾不足的表现。患者视网膜微血管病变、组织缺血缺氧都属于中医虚证的表现，由于体内长期处于高血糖环境中，全身内分泌、新陈代谢及血液因素受影响所致，故气阴两虚、肝肾不足为其本。
（2）血瘀、痰浊、目络瘀滞为标。糖尿病视网膜病变是在气阴两虚、肝肾不足基础上形成的。随着病程的延长，患者体内阴虚燥热加重，精血津液虚耗，或气虚无力行血、行水，致使血行不畅，瘀血内生，水液代谢失衡，出现瘀血、痰浊并生，导致目络瘀滞，形成标实之证。硬性及软渗出、微血管瘤形成、视网膜出血、水肿等都是其临床表现。虚、瘀、痰三者相互影响、相互作用最终造成视网膜的缺血、缺氧、毛细血管大片无灌注形成。糖尿病视网膜病变临床表现的细胞聚集性增强、血液黏度增高、糖化蛋白在血管壁的沉着、多元醇的蓄积、视网膜毛细血管基底膜的增厚、血栓形成等诸多症状都属于中医学“瘀”的范畴。故血瘀、痰浊、目络瘀滞为标。
（3）益气滋肝补肾、活血止血通络为治法。气阴两虚、肝肾不足是糖尿病视网膜病变的致病之本，血瘀、痰浊、目络瘀滞为标。故以益气滋肝补肾、活血止血通络为治法。导师徐云生教授认为，治疗眼底出血者活血的同时也要注意止血，“活血而不妄行”，治疗过程中慎用活血太过之品，以免出现新的出血使病情加重；同时兼顾“止血不留瘀”，不可过度使用止血之药，以防加重“凝、滞”，使祛瘀不利，病情反复。
（三）方药分析(https://www.daowen.com)
1.组方配伍 西洋参6 g，生地黄15 g，山药15 g，山萸肉12 g，牡丹皮9 g，枸杞子12 g，女贞子15 g，菟丝子9 g，肉苁蓉15 g，当归15 g，益母草9 g，鬼箭羽9 g，三七粉3 g。
2.治法 益气滋肝补肾、活血止血通络。
3.方剂配伍分析 方中西洋参、地黄二药合而为君药，其中西洋参补气养阴、清火生津，生地黄清热凉血、养阴生津。山药、山萸肉共为臣药，山药补脾肾、固精，山萸肉补益肝肾、敛精益阴。牡丹皮清热凉血，当归补血活血，枸杞子滋肝补肾明目，肉苁蓉、菟丝子温煦肾阳，取阳中求阴之意，女贞子补肝益肾、乌须明目，益母草活血利水，鬼箭羽解毒化瘀，三七粉活血化瘀止血，共为佐药，以解痰、瘀、热互结之毒。方中药物经过配伍，以达消除体内瘀积、生化气血、扶正祛邪的目的。
4.单味药功效及现代药理研究
西洋参：味甘，微苦。补中益气、止渴、健脾益肺，养血生津。 《本草从新》：“补肺降火，生津液……除烦倦。” 《本草正义》：“西洋参……肺胃有热、口燥咽干者颇有捷效。”现代药理研究：西洋参对糖尿病患者降低血糖、血脂及调节胰岛素水平有一定影响。
生地黄：味甘、苦，性寒。养阴生津，清热凉血。 《神农本草经》：“味甘，寒……填骨髓。”《本草衍义》：“凉血补血，补益肾水真阴不足。”《神农本草经疏》：“此乃益阴血之上品，补肾家之要药。”现代药理研究表明生地黄可以降低小鼠的高血糖。生地黄“滋阴”的重要作用机制是可以降低肾脏β受体的结合容量，使之恢复正常。
山药：味甘，性平。益气养阴，补肺脾肾。 《医经溯洄集》： “山药……其功亦能强阴……源既有滋，流岂无益。”《本草正》：“山药，能健脾补虚，滋养固肾。”《药品化义》：“山药，温补而不骤……用之助脾……能补中益气。”现代药理研究显示，对于治疗因肾上腺素或葡萄糖引起的小鼠血糖升高有良好效果。山药中的多巴胺对扩张血管、改善血液循环有明显作用。
山萸肉：味酸、涩，性微温。补益肝肾，收敛固涩。《药性论》：“补肾水，兴阴道，添精髓。” 《神农本草经》： “寒热，温中，逐寒湿痹。”《汤液本草》：“山萸肉止小便利，秘精气，取其味酸涩以收滑之。”现代药理研究表明，山萸肉富含硒元素，胰岛细胞合成及分泌胰岛素功能与硒密切相关，补硒不仅可以保护胰岛功能，还可以抑制氧化和非酶糖化，及时清除晶状体中的脂质过氧化物，这对糖尿病的治疗及眼疾的防治是非常有益的。山萸肉醇提取物可抑制因ADP诱导的糖尿病大鼠血液黏度的升高和血小板聚集的增加。
牡丹皮：味苦、辛，性微寒。清热凉血，活血散瘀。 《神农本草经疏》：“散血、泻热，除血分邪气……喜清而恶热。” 《本草汇言》：“牡丹皮，可以调气而行血，可下气而止血，和血而生血，推陈血而致新血也。”《本草备要》：“泻伏火而补血……和血凉血而生血，破积血。”现代药理研究显示，牡丹皮中的牡丹酚可增大毛细血管管径，增加红细胞流动速度。牡丹皮在体外有抗凝作用，使红细胞聚集性变低，减少血小板黏附性，降低红细胞比容，增强红细胞的变形能力。
枸杞子：味甘、性平。补肝肾、明目。《本草经集注》：“补益精气。”《本草正》： “枸杞，能补阴……能补气……其功则明耳目，添精固髓。”《本草通玄》：“枸杞子，补肾益精，消渴、目昏、腰疼膝痛无不愈矣……有补水制火之能。”现代药理实验研究表明枸杞提取物具有持久降低大鼠血糖、增加其糖耐量的功效，而且毒性较小。枸杞多糖是其主要成分，可以清除自由基、抗疲劳、抗辐射等。
女贞子：味甘、苦，性凉。补肝益肾，乌须明目。《本草备要》：“益肝肾，安五脏，强腰膝，明耳目……除百病。”现代药理研究显示，女贞子中富含的齐果酸有降低大鼠和兔血脂的作用，对体内过氧化脂质水平及血清总胆固醇水平的降低有重要作用，还可以改善粥样硬化斑块和动脉壁总胆固醇含量，对微循环的改善作用明显。
菟丝子：味甘、性温。固精补肾，滋肝明目。《神农本草经》：“补不足，益气力。”《景岳全书》：“其性能固……补髓添精，助阳固泄……滋消渴……暖腰膝寒疼，明目开胃。”《药性论》：“治男女虚冷，添精益髓，去腰疼膝冷，又主消渴热中。”现代药理研究表明，菟丝子提取物能够延缓因服用半乳糖所致之大鼠白内障的发病，菟丝子提取物同时具有促性腺激素样作用，作用于下丘脑-垂体-性腺轴来调节机体的生殖内分泌功能。
肉苁蓉：味甘、咸，性温。补肾阳，益精血。《神农本草经》：“主五劳七伤，补中……益精气。养五脏，强阴。”《神农本草经疏》：“肉苁蓉滋肾补精血之要药。”《本草正》：“补精兴阳益子嗣……暖腰膝……除下焦寒痛。”《药义明辨》：“其补精血者也……入心以生血，入胃以化血……归于肾之血海而能化精。”现代药理研究表明肉苁蓉对抗衰老有一定作用。肉苁蓉可使小鼠红细胞超氧化物歧化酶（SOD）的活性明显增强。肉苁蓉补益的机制可能是通过显著升高红细胞膜Na+-K+-ATP酶的活性来实现的。
当归：味甘、辛，性温。补血，活血，止痛。《神农本草经疏》：“当归禀土之甘味，天之温气，甘以缓之，辛以散之润之……活血补血之要药。”《本草正》：“当归，能补血，又能行血，血中之圣药也。” 《轩岐救正论》：“当归补中有行，行中得补。”现代药理研究显示，当归水剂静脉注射或口服对大鼠动脉和静脉旁路血栓的形成有明显抑制作用。
益母草：味苦、辛，性微寒。利水消肿，活血调经。 《本草拾遗》：“主浮肿下水，兼恶毒肿。” 《本草纲目》： “益母草治手、足厥阴血分风热，明目益精，调女人经脉……治肿毒疮疡，消水行血，妇人胎产诸病。”现代药理实验证明，益母草能够预防血小板聚集，溶解肺循环血栓，增强机体细胞免疫的作用。
鬼箭羽：味苦、辛，性寒。破血通经，除痹止痛。《药性论》：“破陈血。”《本经逢原》：“专散恶血。”《本草求原》：“专治恶气而血瘀滞者。”现代药理研究表明，鬼箭羽主要含卫矛强心苷类和降糖的草酸乙酰钠等成分。卫矛强心苷具有强心作用。草酸乙酰钠通过促进胰腺β细胞增生，加强胰岛素分泌，而达到降低血糖的目的。鬼箭羽对提高小鼠抗缺氧能力有明显作用。
三七粉：味甘、微苦，性温。化瘀止血，活血定痛。 《本草新编》记载：“三七根，止血之神药也。”《本草求真》记载：“三七，能于血分化其血瘀。”《医学衷中参西录》记载： “三七，善化瘀血，又善止血妄行，为血衄要药。”现代药理研究显示，三七可缩短出血和凝血时间，抗血小板聚集，溶栓，促进造血，降血脂、抗氧化以及促进蛋白合成等作用。
（四）临床疗效分析
1.对血糖的影响 研究结果显示，以益气滋肝补肾、活血止血通络为原则的组方“糖络通”在降低FPG、2 hPG、HbAL有临床疗效。方中的西洋参、山萸肉、山药、枸杞子等可以起到降糖的作用。
2.对视力的影响 本研究结果显示，两组患者治疗后视力均有提高，治疗后治疗组改善优于对照组，经统计学处理，有显著差异，治疗组视力改善明显高于对照组。提示糖络通能够有效改善患者视力。
3.对眼底的影响 本研究结果显示，治疗前两组患者视网膜毛细血管无灌注区以及渗漏范围比较无显著性差异，治疗后眼底视网膜毛细血管无灌注区及渗漏范围均有改善，治疗组改善明显，经统计处理，有显著性差异；对照组也有所改善，经过统计学处理，有显著性差异；组间比较，治疗组优于对照组，治疗组眼底视网膜毛细血管无灌注区及渗漏范围改善明显高于对照组，提示糖络通对改善患者眼底有一定作用。
4.对血液流变学的影响 两组治疗前血浆黏度、红细胞聚集指数、纤维蛋白原均显著增高，组间比较无显著差异；两组治疗后各项指标均下降；治疗后，治疗组血液流变学改善优于对照组，治疗组血浆黏度、红细胞比容、红细胞聚集指数、纤维蛋白原明显优于对照组，组间比较有显著差异。提示糖络通能够改善患者血流变状态，降低凝血风险。
5.对中医临床疗效的影响 治疗后两组主要症状与治疗前相比均有不同程度改善；经治疗，主症视物模糊及次症倦怠乏力两组均有改善，差异无显著意义，治疗组和对照组患者的临床症状均有所改善，但是治疗组治疗后症状改善的总积分优于对照组。治疗组总有效率为83.33%，对照组的总有效率为43.33%，说明糖络通对于改善非增殖期糖尿病视网膜病变的临床症状有明显效果，且无不良反应发生，用药安全。
本研究立足于中医学理论，结合导师徐云生教授长期临床实践经验，认为糖尿病视网膜病变的病机是以气阴两虚、肝肾不足为本；血瘀、痰浊、目络瘀滞为标。确立了“益气滋肝补肾、活血止血通络”的标本兼治、攻补兼施的治疗原则。以此进行临床研究，观察其疗效，并探讨其机制。
临床研究结果表明，以益气滋肝补肾、活血止血通络为原则拟方“糖络通”不仅可以提高视力、改善眼底血运及血液流变学，同时还能降低血糖。运用糖络通的治疗组总有效率为83.33%，对照组的总有效率为43.33%，治疗后总疗效明显优于对照组，并且治疗期间用药安全，无不良事件发生。本课题研究充分体现了中医药在治疗本病时的优势。
（夏龙浩、徐灿坤）