二、临床研究
（一）研究目的
通过临床研究，观察以补肾活血通络法为治则组成的糖络通汤剂治疗早期糖尿病肾病（DN）的临床疗效并探讨其作用机制。
（二）研究方法
1.研究设计 采用简单随机、对照的研究方法。
2.随机 采用完全随机的方法，将受试者按接近1∶1的比例随机分配至治疗组和对照组。
3.对照 选用目前公认的ACEI药物做对照，此方案疗效肯定，符合公认有效、可比的原则。
（三）病例选择
1.病例来源 所选病例均来自山东中医药大学附属医院内分泌科2005年9月至2006年11月的门诊患者。
2.西医诊断标准 按WHO诊断分类标准（1999）确诊的2型糖尿病，符合国际公认的Mogenson分期中Ⅲ期标准。拟定诊断标准：6个月内尿检查连续两次尿白蛋白排泄率（UAER）30～300 mg/24 h，并排除心力衰竭、泌尿系感染、酮症酸中毒、原发性高血压等引起尿微量白蛋白增加的因素。
1999年WHO糖尿病诊断标准
空腹血糖（FPG）≥7.0 mmol/L（126 mg/dL）；或糖耐量试验（OGTT）中服糖后2 h血糖（2 Hpg）≥11.1 mmol/L（200 mg/dL）；或随机血糖≥11.1 mmol/L（200 mg/dL）。
注：1.以上为静脉血浆测值。如毛细血管全血测值，则空腹血糖≥6.1 mmol/L（110 mg/dL），其他标准相同。
2.症状不典型者，临床诊断必须经另一天的重复试验所证实。
Mogenson分期标准
Ⅰ期 肾脏体积增大，肾小球滤过率升高，肾小球入球小动脉扩张，肾小球内压增加；
Ⅱ期 肾小球毛细血管基底膜增厚，尿蛋白排泄率（UAER）多数在正常范围，或呈间歇性增高（如运动后）；
Ⅲ期 早期肾病，出现微量白蛋白尿，即UAER持续在20～200μg/min（正常<10μg/min、30 mg/24 h）；
Ⅳ期 临床肾病，尿蛋白逐渐增多，UAER>200μg/min，即尿白蛋白排出量>300 mg/24 h，相当于尿蛋白总量>0.5 g/24 h，肾小球滤过率下降，可伴有浮肿和高血压，肾功能逐渐减退；
Ⅴ期 尿毒症期，多数肾单位闭锁，UAER降低，血肌酐、尿素氮升高，血压升高。
3.中医辨证诊断标准 参照1997年国家技术监督局发布的中华人民共和国国家标准《中医临床诊疗术语证候部分》及中国中医药学会消渴病专业委员会制定的分期辨证标准，制定早期DN肾虚血瘀证型诊断标准：腰膝酸软，夜尿频多，倦怠乏力，咽干口燥，视物模糊，舌紫暗或有瘀斑，或见舌下静脉怒张，脉沉细涩。中医症状体征量化分级标准见表19。
表19 中医症状体征量化分级标准
（续表）
4.病例纳入标准 ①符合Ⅲ期DN的诊断标准；②符合糖尿病中医辨证肾虚血瘀证；③血压经降压治疗稳定在140/90 mmHg以下者。
5.病例排除标准 ①1型糖尿病患者；②妊娠糖尿病患者；③年龄在18岁以下75岁以上者；④近1个月内合并糖尿病急性并发症：糖尿病酮症酸中毒、糖尿病非酮症性高渗性昏迷、糖尿病低血糖昏迷等；⑤合并有心血管、肝、肾和造血系统等严重原发性疾病者；⑥不合作者（不配合饮食及运动控制或不按规定用药治疗而影响疗效者）；⑦精神病患者。
6.病例的剔除和脱落 ①进入临床试验后，发现受试者不符合纳入标准而被误纳入的病例；②未按规定用药，无法判定疗效，或资料不全等影响安全性判定者；③观察中自然脱离、失访者；④受试者依从性差、发生严重不良事件等，不宜继续接受试验、自行退出者等，均为脱落病例。
（四）一般资料
本研究共纳入符合早期2型糖尿病肾病的诊断标准的患者71例，并排除其他疾患所致肾脏病变的情况下，随机分配入组，其中治疗组37例，对照组34例。患者完成既定的治疗后，进行疗效评价、数据统计、结果分析。
治疗组男性20例，女性17例，年龄最大者74岁，最小者45岁，病程最短者5年，最长者18年；对照组男性16例，女性18例，年龄最大者75岁，最小者48岁，病程最短者5年，最长者17年。
糖尿病肾病同时合并视网膜病变29例，合并高脂血症35例，合并神经病变25例，合并高血压33例，合并冠心病16例，合并泌尿系感染5例。
（五）治疗方法
1.基础治疗 ①所选患者均进行糖尿病教育，适当运动，低糖低脂优质蛋白饮食；②口服降糖药物或注射胰岛素控制血糖；③合并并发症患者采取对症正规治疗。
2.药物治疗
（1）治疗组采用基础治疗并加服糖络通胶囊（0.5 g/粒，6粒/次，3次/日。由山东中医药大学药剂科提供）。糖络通基本药物组成：西洋参6 g，生地黄15 g，淮山药15 g，山萸肉12 g，牡丹皮9 g，枸杞子12 g，女贞子15 g，菟丝子12 g，肉苁蓉9 g，当归15 g，益母草15 g，鬼箭羽12 g，三七粉3 g。
（2）对照组采用基础治疗加卡托普利治疗（25 mg/次，3次/日，规格：25 mg/粒，批准文号：国药准字H37020331，产地：山东新华制药股份有限公司）。
3.疗程 两组均连续用药8周为1个疗程，观察1个疗程。
（六）观察指标
1.安全性指标 ①一般体检项目包括身高、体重、发育、营养、血压等；②血、尿常规，试验前后各检查1次；③肝功、肾功、心电图，试验前后各检查1次；④观察服用本药后可能出现的任何不良反应/不良事件，如实记录，如腹泻、头晕、头痛、皮疹等。并记录是否需要停药、采取处理措施等。
2.疗效性指标 ①临床症状、体征及舌脉的变化，采用中医症状记分法试验前后各评价1次；②空腹血糖（FBS）及餐后2 h血糖（2 hPBS），治疗前及治疗8周后各测1次，治疗中每周测1次，采用强生稳步血糖仪（美国强生公司生产）检测；③糖基化血红蛋白（HbA1c），治疗前及治疗8周后各测1次，采用拜耳DCA2000糖基化血红蛋白测定药剂盒；④血脂：胆固醇（TC）、三酰甘油（TG）、高密度脂蛋白（HDL-C）、低密度脂蛋白（LDL-C），治疗前及治疗8周后各测1次，采用GOBAS全自动生化分析仪；⑤血液流变学检测，治疗前及治疗8周后各测1次，采用LBY-N6A血流变检测仪；⑥尿白蛋白排泄率（UAER）、尿β2微球蛋白（β2-MG）检测，治疗前及治疗8周后各测1次，采用由OLYMPUS AU2700全自动血生化仪，以免疫比浊法测定。
（七）疗效评定标准
参照2002版《中药新药临床研究指导原则》。
1.早期DN疗效判定标准 ①显效：UAER、β2-MG比治疗前减少30%以上；②有效：UAER、β2-MG较治疗前下降10%～29%；③无效：各项指标均未达到以上标准。
2.中医单项症状疗效判定标准 ①显效：症状消失或症状改善在2级以上；②有效：症状改善1级而未消失；③无效：症状无变化。
3.中医证候疗效判定标准 ①显效：临床症状、体征消失，或证候总积分值下降≥70%；②有效：临床症状、体征总积分值下降>30%但<70%；③无效：临床症状、体征总积分值下降≤30%。
疗效指数n=[（治疗前积分-治疗后积分）÷治疗前积分]×100%
4.早期糖尿病肾病综合总疗效评定标准 ①显效：临床症状体征总积分值下降≥70%，实验室检查指标（UAER、β2-MG）基本恢复正常，或较治疗前下降30%以上；②有效：临床症状体征总积分值下降>30%但<70%，实验室检查指标（UAER、β2-MG）有明显改善，或较治疗前下降10%～29%；③无效：临床症状体征总积分值下降≤30%，实验室检查指标（UAER、β2-MG）无改善，或较治疗前下降不到10%。
（八）统计方法
采用SAS统计软件包进行数据分析。计量资料采用单因素方差分析，计_数资料采用χ2检验，等级资料比较采用Ridit分析。所有计量资料均用
表示。(https://www.daowen.com)
（九）研究结果
1.一般资料比较 治疗组与对照组治疗前在年龄、性别、病程、并发症、中医症状积分、血糖、糖化血红蛋白、血脂、血流变、尿微量白蛋白等上差异无显著性，具有良好的可比性。
（1）性别、年龄、病程分布（见表20）
表20 两组性别、年龄、病程分布比较
注：经统计学分析，性别、年龄、病程均无明显差异P>0.05，具有可比性。
（2）并发症分布（见表21）。
表21 两组患者并发症分布比较
注：经统计学分析，各项指标均无明显差异（P>0.05），具有可比性。
（3）症状体征比较（见表22）
表22 中医单项症状体征比较
注：经统计学分析，两组中医单项症状体征比较无明显差异（P>0.05），具有可比性。
（4）两组治疗前生化指标情况的比较（见表23）
表23 两组治疗前生化指标的比较（
±S）
注：经统计学分析，两组治疗前各项生化指标均无差异性（P>0.05），具有可比性。
2.中医症状总疗效（见表24） 治疗一个疗程后，治疗组、对照组的中医症状总有效率分别为86.48%、61.76%，两组间比较，有差异性（P<0.01）。
表24 两组中医症状总疗效比较
注：经统计学分析，两组疗效有显著性差异（P<0.01）。
3.中医单项症状疗效（见表25） 治疗1个疗程后，治疗组的中医各单项症状中腰膝酸软、夜尿频多、倦怠乏力、视物模糊、口干咽燥治疗后有明显改善，两组间比较有差异性（P<0.01），说明糖络通治疗早期DN疗效高于对照组。
表25 两组中医单项症状疗效比较
注：经统计学分析，两组疗效有显著性差异（P<0.01）。
4.对血糖、糖基化血红蛋白的影响（见表26） 治疗前两组的糖代谢均明显异常。治疗1个疗程后，治疗组FBS、2 hPBS、HbA1c均明显降低，与治疗前比较有差异性（P<0.01）。但与对照组比较，差异不明显（P>0.05）。
表26 糖络通对早期DN患者血糖、糖基化血红蛋白的影响（
±S）
注：经统计学分析，治疗前后比较∗P（P<0.01），与对照组比较，无差异（P>0.05）。
5.对血脂的影响（见表27） 治疗前两组的脂代谢均异常。治疗一个疗程后，治疗组TC、LDL-C均明显降低，与治疗前比较有差异性（P<0.01）；与对照组比较有差异性（P<0.05），表明糖络通能有效改善早期DN患者脂代谢紊乱，且疗效优于对照组。
表27 糖络通对早期DN患者血脂的影响（
±S）
注：经统计学分析，治疗前后自身比较∗P<0.01，∗∗P<0.05，治疗组与对照组比较，△P<0.05。
6.对血液流变学的影响（见表28） 治疗前两组的血液流变学的各项指标均异常。治疗一个疗程后，治疗组的血液流变学有明显改善，与治疗前比较有显著性差异（P<0.0l）；与对照组比较有差异性（P<0.05）；表明糖络通能有效改善早期DN患者血流变，且疗效优于对照组。
表28 糖络通对早期DN患者血液流变学的影响（
±S）
注：经统计学分析，治疗前后自身比较△P<0.01，治疗组与对照组比较△P<0.01，△△P<0.05。
7.对尿微量白蛋白的影响（见表29） 治疗前两组的UAER、β2-MG指标均明显异常。治疗1个疗程后，治疗组的两个指标均有明显改善，与治疗前比较有差异性（P<0.01），与对照组比较有差异性（P<0.01）；表明糖络通可以显著降低早期DN患者的尿微量蛋白，疗效明显优于对照组。
表29 对尿微量白蛋白的影响（
±S）
注：经统计学分析，两组治疗前后自身比较∗P<0.01，∗∗P<0.05，治疗后组间比较△P<0.01。
8.综合疗效比较（见表30） 综合临床症状体征的积分值以及各项检查指标，统计糖络通对早期DN患者的综合疗效为：显效率为29.7%，有效率为56.8%，总有效率为86.9%；对照组的总疗效为：显效率为17.6%，有效率为41.7%，总有效率为58.8%；治疗组和对照组总有效率比较有显著性差异（P<0.05），可见糖络通对早期DN的总疗效优于对照组。
表30 治疗前后综合疗效比较
注：经统计学分析，治疗组和对照组比较，有显著性差异（P<0.05）。
（十）安全性观察
在临床观察过程中，两组患者治疗前后均做了三大常规、肝功、肾功、心电图等监测，未发现异常。临床表现亦未发现患者对药物有过敏反应及不耐受现象，未发现明显不良反应。