糖尿病肾病的诊断与治疗
（一）中医学对糖尿病肾病（DN）的认识
1.历代医家对糖尿病肾病的认识 中医古籍中没有关于DN独立病名的记载，在中医学中既属消渴病，又属肾病。其中有关消渴并发“水肿”“水病”“尿浊”“胀满”“吐逆” “关格”等的论述与DN相近，亦即DN属于消渴病的并发症之一。
古人对消渴及DN病因病机的认识始于《内经》。《素问·奇病论》中记载：“有病口甘者，病名为何？何以得之？岐伯曰：此五气之溢也，名为脾瘅。夫五味入口藏于胃，脾为之行其精气，津液在脾，故令人口甘也。此肥美之所发也，此人必数食甘美而多肥也，肥者令人内热，甘者令人中满，故其气上溢，转为消渴，治之以兰，除陈气也。” 《灵枢·本脏》有言“心脆则善病消瘅热中”，肺、脾、肝、肾脆“善病消瘅易伤”。《灵枢·通评虚实论》曰： “凡治消瘅仆击、偏枯、痿厥、气满发逆，甘肥贵人，则高梁之疾也。”《灵枢·五变》云：“其心刚，刚则多怒，怒则气上逆，胸中蓄积，血气逆留，髋皮充肌，血脉不行…故为消瘅”。《诸病源候论》言：“其久病变成痈疽，或成水疾。”
其后历代医家亦有诸多记载。《古今录验方》云：“渴而饮水不能多，但腿肿，脚先瘦小，阴痿弱，数小便者，此为肾消病也。” 《圣济总录》言： “消渴病久，肾气受伤，肾主水，肾气虚衰，气化失常，开阖不利，能为水肿。” 《仁斋直指方》记载： “消渴……甚而水气浸渍，溢于肌肤，则胀为肿满。”《诸病源候论》中说：“其久病变成痈疽，或成水疾。”《卫生家宝》有言：“疾久之，或变为水肿，或发背疮……至死不救。” 《证治要诀》论曰：“三消久而小便不臭，反作甜气，在溺中滚涌，更有浮溺面如猪脂，此精不禁，真元竭也。”《杂病源流犀烛》指出：“有消渴后身肿者，有消渴面目足膝肿小便少者。”以上描述的症状与现代医学中糖尿病、糖尿病肾病不同分期的临床表现十分相似。
2.现代医家对糖尿病肾病的认识 现代医家一般认为DN病性属本虚标实，以气阴亏虚为本，痰湿、浊毒、瘀血等为标，病位在肾，连及肝脾、络脉。综合各家观点，基本可概括为脾肾亏虚，气阴两虚，肾虚血瘀，络脉癥瘕以及毒损肾络诸种学说。
（1）气阴两虚学说：时振声认为DN的基础是阴虚，病延日久，伤阴耗气导致气阴两虚，最终向阴阳两虚转化。在本虚同时又有标实，即夹瘀、夹湿、夹浊。张基栋认为DN病机为消渴日久，阴损及阳，致气阴两伤及阴阳俱虚，阳虚失于温化，膀胱气化失司，小便不利，水湿内停泛溢肌肤。白金柱认为本病以阴虚燥热为主，久则燥热伤气，津亏无以载气，致气阴两虚。肾气阴不足，封藏不固，迁延日久，致精气不足，阴损及阳。
（2）脾肾亏虚学说：程益春认为脾肾亏虚是DN的根本，瘀血阻滞贯穿始终，五脏皆损，最终导致阴阳俱虚，标实主要在于瘀血、水湿、浊毒。倪青认为肾虚蒸腾气化不利，升清降浊失职是DN的发病关键，病机以脾肾气虚为基础，病位主要在肾，但与脾、肺、肝等脏腑密切相关，瘀血、痰浊、水湿是主要兼挟之邪。
（3）肾虚血瘀学说：仝小林等认为DN是消渴病迁延日久所致，久病及肾，封藏不固，精微下泄，开阖失司，发为水肿。其核心病机是气阴两虚，肾气亏损，肾虚血瘀。屠伯言等认为本病的病机特点为肾虚夹瘀，或脾肾阳虚夹瘀或肝肾阴虚夹瘀。王宪波等认为DN是在气阴两虚基础上发展而来，气虚运血无力，阴虚血行艰涩；血液运行不畅而瘀阻经脉，形成肾虚血瘀证候。张福生认为，瘀血是本病的发病根源，同时由于湿浊溺毒内停，阻遏气机升降，使病情进一步加重而成恶性循环。
（4）微型癥瘕学说：吕仁和提出了“微型癥瘕形成”学说，认为在病理情况下，大到动脉粥样硬化斑块的形成，小到肾小球系膜外基质的增生积聚甚至胶原成分及其相关细胞因子基因高表达，以及糖基化产物的形成等，都是一个由瘕聚发展为癥积的过程。
（5）毒损肾络学说：南征认为在DN发病中瘀、痰、湿等积聚体内，化生毒邪，毒随邪生，毒寓于邪，毒损肾络，肾元不足，最终肾之体用俱病。邓悦等认为DN的发生是消渴病日久，缠绵不愈，毒邪内生，循络而行，伤阴耗气，阴损及阳，致阴阳气血失调，脏腑亏损，病变波及三焦、脏腑经络，尤以毒损肾络为病机核心。
3.肾虚瘀血伤络是早期DN的重要病机 导师徐云生教授经过长期的临床实践和研究，认为DN患者早期即存在着“虚” “瘀”的病理改变，其发病及临床表现符合中医“久病及肾” “久病入络”的特点，归属“络病”范畴。提出肾虚瘀血伤络是早期DN的重要病机，并以此组方糖络通应用于早期DN患者，收到满意效果。
（1）肾虚是早期DN之本：糖尿病本发乎肾，病程缠绵日久，肾阴亏耗，阴损及阳，肾阳不化，肾气不足，固摄封藏失职，精微不固，则见少量蛋白尿，多伴有腰膝酸软，耳鸣目眩，咽干口燥，手足心热等症状，故认为蛋白尿与肾关系密切。正如吕仁和教授所言：“DN病位主要在肾，病程中始终贯穿着肾元受损的病理；在临床治疗中，除针对消渴病外，还应始终重视护肾培元。”
（2）瘀血为早期DN之标：瘀血为早期DN的病理基础，也是导致DN发生发展的重要因素，故临床DN患者多见面目晦暗、舌暗脉涩等瘀血征象。瘀血的形成与肾之气阴亏虚关系密切；瘀血滞留，痹阻肾络，影响肾之气化，使肾之精气进一步亏虚，肾虚与瘀血互为因果，使DN病情日益复杂严重。
（3）络病是早期DN的特点：导师认为早期DN发病及临床表现完全符合中医“久病及肾” “久病入络”的特点，是典型的络病表现，应归属“络病”范畴。消渴日久，气化推动血行无力，久则致瘀，瘀血阻于肾络，气机不相流贯，加重肾络的损伤。血气受阻，滞留为瘀，瘀邪深滞于肾络，影响血液运行，机体内的生理或病理产物不能及时排除或化解，蕴积体内，化生各种毒邪，瘀毒互结，缠绵不去，循络而行，伤阴耗气，阴损及阳，致阴阳气血失调，脏腑亏损，病变波及三焦、脏腑、经络，则百病由生。故瘀阻肾络是DN病情缠绵、久治不愈的重要原因。
（二）现代医学对糖尿病肾病发病机制的认识
现代医学对糖尿病肾病发病机制的研究并不十分清楚，目前认为，DN的发生可能由多种因素造成，主要机制包括以下几种。
1.高血糖与DN 糖尿病发生肾脏病变，主要是由于糖代谢紊乱，在肾脏部位发生的生化和机械损伤所致，由于肾脏循环内高血糖与肾组织间作用导致。
（1）晚期糖基化终末产物（AGEs）的生成：高糖状态下蛋白质、核酸等大分子物质发生非酶性糖基化，最终形成不可逆的AGEs，AGEs可能通过以下几种作用造成肾脏损害。①使肾小球基底膜（GBM）成分交联增多；②使循环白蛋白交联，交联后的白蛋白更易透过滤过膜，滤过的白蛋白堆积在系膜区，能促进系膜细胞（MC）增殖及细胞外基质（ECM）增多，导致肾小球硬化；③通过AGEs与细胞上特异的AGEs受体结合而激活细胞，随后释放大量的细胞因子，从而促进ECM合成并抑制其分解，参与肾小球硬化机制；④AGEs刺激脂质过氧化，形成的脂质过氧化物（LPO）破坏前列环素2（PGl2）与血栓素A2（TXA2）之间的平衡，使TXA2的作用增加，致血管收缩及微血栓形成。而脂质过氧化又可促进AGEs生成，形成恶性循环，共同促进DN的发生、发展。
（2）多元醇通路的激活：在糖尿病高糖条件下，继发性细胞内高葡萄糖可以激活关键的醛糖还原酶（AR），导致葡萄糖大量转化为山梨醇，进而转变成果糖，以致细胞内山梨醇和果糖堆积，形成细胞内高渗状态，导致细胞肿胀破坏，并可引起细胞内肌醇（MI）减少，一磷酸肌醇（PI）合成受限，进而使Na+-K+-ATP酶活性下降，细胞结构和功能异常，最终引起血流动力学异常，直接影响肾小球及肾小管功能。已有证据表明AR基因的不同表达可影响糖尿病慢性并发症的发生。
（3）蛋白激酶C（PKC）的激活：近年的研究提示PKC可能通过以下几条途径导致DN损害。①PKC活化影响肾小球毛细血管透性及细胞增殖，从而改变GBM的滤过功能；②PKC与小球毛细血管基底膜增厚和细胞外基质进行性积聚有关，引起肾小球内Ⅳ型胶原、纤维连接蛋白及层粘连蛋白增加，使肾小球内转化生长因子β1（TGF-β1）升高；③PKC可通过影响血管紧张素Ⅱ（AngⅡ）或其他激素的细胞信号传递过程而损伤肾脏；④PKC可影响某些特殊基因的转录水平。PKC通过对底蛋白的磷酸化而广泛参与细胞内信号传导、离子通道调节、基因表达控制等一系列重要过程。
2.血流动力学障碍与DN DM出现血流动力学改变的原因主要有①高血糖引起肾小球高滤过；②肾素-血管紧张素系统（RAS）；③生长激素（GH）、胰高血糖素、前列腺素、一氧化氮（NO）、胰岛素样生长因子（IGF-1）可能也与之有关。这些因素引起的血流动力学异常参与DN发病的机制主要有：①血流动力学改变引起的肾小球的机械牵拉可导致内皮和上皮细胞损伤，增加ECM的累积，从而破坏了正常的滤过屏障；②肾脏高循环中GH、GH结合蛋白及IGF等与相应受体作用后通过内分泌、自分泌或旁分泌等方式，对肾单位产生增加肾血浆流量、提高肾小球滤过率（GFR）及降低肾血管阻力的作用，使肾脏体积增大等来影响肾功能。糖尿病早期肾脏PGI2含量升高，PGI2/TXA2比值增加，参与高滤过。后期激肽水平下降，TXA2/PGI2比值增加，血管收缩增强，使肾小球滤过率进行性下降，同时激活血小板，使血小板聚集性增加，释放促分裂因子，刺激血管平滑肌及结缔组织增生，增加血管通透性。
3.内皮素（ET）、一氧化氮（NO）与DN ET借助各种细胞内信号传递通路，实现对肾脏功能的调节。由于多种原因，引起ET表达和释放异常，最终导致肾小球系膜细胞增生、肥大，肾小球硬化，肾功能减退。NO对肾脏具有保护、损伤双重作用。一方面，NO可抑制血小板、白细胞聚集，减少胶原蛋白及纤维蛋白产生，减少ECM合成，有利于防止肾脏纤维化。另一方面，NO与超氧阴离子结合直接或间接导致脂质过氧化物产生而损伤肾系膜细胞。糖尿病早期NO升高，引起肾小球高滤过，长期高滤过导致系膜细胞与基质增生，致肾小球硬化。同时NO的细胞抑制和毒性效应损伤血管内皮细胞，增加肾血管通透性。糖尿病晚期NO下降，抗细胞增生及基质积聚能力削弱，诱发或加剧了肾小球硬化。
4.黏附分子（AMS）与DN Matsui等的研究表明细胞间黏附分子-1（ICAM-1）在介导白细胞浸润导致DN的过程中不起重要作用，但可作为观察疾病发展的一项指标。Sugimoto指出在DM患者肾小球上ICAM-1表达增加，促进单个核细胞募集，在DN早期发生的肾小球高滤过是ICAM-1上调的机制之一。ICAM-1及其黏附机制可能与肾小球系膜细胞（MC）增殖，基质增加及系膜区域扩大有关，而且ICAM-1参与和影响MC的增殖。Hirata等报道，DN患者与其他肾病患者相比，肾小球和间质组织中P-、E-选择素表达明显增高，E-选择素在球旁毛细血管的表达与间质内CD14+细胞浸润数目相关，表明E-选择素在DN白细胞浸润过程起重要作用。
5.细胞凋亡与DN Oritz等认为糖尿病时的高渗状态改变了凋亡调节基因的表达，诱导了细胞凋亡的发生，而这种调节则成为糖尿病肾病发病机制中的一个因子。DN细胞凋亡的可能机制为：①肾小球内压力显著增高可诱使部分肾脏细胞发生凋亡；②AngⅡ诱导多种细胞发生凋亡；③在DN病程进展中，TGF-β1在肾脏中表达显著增加，对肾实质细胞凋亡可能起了促进作用；④研究表明NO水平的增减与细胞凋亡相关，NO可能参与细胞凋亡。
6.生长因子、细胞因子与DN DN的发病中可能参与的细胞因子有：白介素-1（IL-1）、转化生长因子（TGF）、肿瘤坏死因子（TNF）、血小板激活因子（PAF）、血小板源性生长因子（PDGF）、胰岛素样生长因子（IGF）和血管内皮生长因子（VEGF）等。有研究提示GH、IGF-1轴可能在DN的发病中发挥作用，DM鼠模型建立后不久便出现IGF-1水平升高。生长抑素的类似物能减少IGF-1，从而减轻肾脏肥大和蛋白尿。TGF-β可以刺激各种细胞基质成分mRNA的转录，激活细胞基质的降解酶，从而调节细胞外基质的代谢平衡，促进MC增殖，诱导某些基质成分的合成而使ECM扩展。AngⅡ能诱导细胞因子释放，增加ECM合成，引起肾小球高压，增加GBM的滤过。ET、精氨酸加压素也能促进体外培养的MC生长。IL-1、PDGF-β链及碱性成纤维细胞生长因子（bFGF）具有促进系膜基质糖蛋白生成的作用，而舒血管物质如NO却能抑制其生长并调节其他活性肽和生长因子并在早期肾小球高灌注、高滤过中起重要作用。
7.遗传因素与DN 遗传因素在DN的发生中起着重要作用。①DN的发病具有相当高的家族聚集性，Seaquist等报道在有DN的DM先证者的同胞中有83%发生DN，而无DN的先证者的同胞中DN的发生率为17%；②DN发病率在不同种族间存在很大差异；③DN与家族性高血压、心血管疾病密切相关，具有高血压及心血管疾病家族史的DM患者发生蛋白尿的时间提前，易发生DN；④遗传因素可影响肾脏对高血糖环境的反应性；⑤MarreM等研究发现，ACE基因多态性与DN发生相关，插入型ACE基因频率在DN中降低；⑥有研究显示，胰岛素基因区的多态性、编码硫酸肝素的Perlecan基因、AR基因5′端的一个微卫星多态性与DN的发病有关，而编码AGES受体的基因可能是DN发病新的候选基因。
（三）方药探讨
1.治则治法 根据糖尿病肾病的病机特点，应以补肾活血、化瘀通络为治则。一方面补肾益精，令肾气充足，津液四布，气血通畅，肾络瘀阻渐消。另一方面，通过活血化瘀，令瘀去络通，肾关开合流利，清升浊降，病向痊愈。在治疗早期DN过程中当遵循络病“久病当以缓攻，不致重损”的原则，补应通补，攻应缓攻，通补活络，协调阴阳。
2.组方配伍 经过大量的临床实践与文献调研，结合导师的宝贵经验，精选方药，组方糖络通，药物组成有西洋参、生地黄、淮山药、山萸肉、菟丝子、肉苁蓉、枸杞子、女贞子、牡丹皮、当归、益母草、鬼箭羽、三七。
方中西洋参味甘、微苦，补气养阴、清火生津，生地黄清热凉血、养阴生津，滋而不腻，为“补肾家之要药，益阴血之上品”，二药合而为用，健脾补肺而不温燥，益肾养阴而不滋腻，共为君药。山萸肉补益肝肾，敛精益阴，平补肾之阴阳；山药补脾肾之阴，亦能固精；肉苁蓉、菟丝子温肾阳，在滋阴药中适当加助阳之品，使其“阴得阳升，泉源不竭”；上述药物共为臣药。佐以枸杞子补肝肾、明目，女贞子补肝益肾，乌须明目。糖尿病肾病久病入络，久病致瘀，加牡丹皮、当归、益母草、鬼箭羽、三七活血化瘀之品以消糖尿病瘀毒之标实，其中牡丹皮清热凉血，当归补血活血，益母草活血利水，鬼箭羽解毒化瘀，三七化瘀止血活血，上药共解痰湿瘀热等互结之毒，为佐药。纵观全方攻补兼施、扶正祛邪、协调脏腑阴阳及气血平衡，使元气旺、瘀浊去、肾络通。本方可谓组方严谨，效专力宏，临床治疗达到了预期的效果。
3.中药溯源
西洋参：味甘、微苦、寒。归心、肺、肾经，补气养阴、清火生津。《本草从新》有云： “补肺降火，生津液，除烦倦。虚而有火者相宜。”《本草再新》言： “治肺火旺，咳嗽痰多，气虚呵喘，失血劳伤，固精安神，生产诸虚。”《医学衷中参西录》记载：“西洋参性凉而补，凡欲用人参而不受人参之温补者，皆可以此代之。” 《本草便读》曰：“西洋参，清养之力有余，补助之功不足，大抵肺部虚热者宜之。” 《本草正义》谓：“西洋参，苦寒泻火之品，唯肺胃有热、口燥咽干者颇有捷效。”
生地黄：味甘、苦，性寒，归心、肝、肺经，清热凉血、养阴生津。《神农本草经》曰：“填骨髓，长肌肉。”《本草衍义》言：“凉血补血，补益肾水真阴不足。此药大寒，宜斟酌用之，多服恐伤人胃气。”《神农本草经疏》谓：“此乃补肾家之要药，益阴血之上品。”(https://www.daowen.com)
淮山药：味甘，性平，归脾、肺、肾经，补肺脾肾、益气养阴。 《本草正》曰：“山药能健脾补虚，滋养固肾。” 《医经溯洄集》记载：“干山药，虽独入手太阴经，然其功亦能强阴，且手太阴为足少阴之上源，源既有滋，流岂无益。”《药品化义》论曰：“山药，温补而不骤，循循有调肺之功……因其味甘气香，用之助脾……又取其甘则补阳，以能补中益气，温养肌肉，为肺脾二脏要药。”
山萸肉：味酸、涩，性微温，归肝、肾经，补益肝肾、收敛固涩。《神农本草经》言： “主心下邪气，寒热，温中，逐寒湿痹，去三虫。”《药性论》载：“止月水不定，补肾气，兴阴道，添精髓，疗耳鸣……止老人尿不节。”《汤液本草》曰：“滑则气脱，涩剂所以收之，山萸肉止小便利，秘精气，取其味酸涩以收滑之。”
菟丝子：味甘、性温，归肝、肾、脾经，补肾固精、养肝明目、止泻、安胎。《神农本草经》载： “主续绝伤，补不足，益气力，肥健人。”《药性论》曰： “治男女虚冷，添精益髓，去腰疼膝冷，又主消渴热中。”《景岳全书》言：“其性能固，入肝脾肾三经……补髓添精，助阳固泄，续绝伤，滋消渴，缩小便，止梦遗带浊余沥，暖腰膝寒疼，壮气力筋骨，明目开胃，进食肥肌……欲止消渴，煎汤任意饮之。”
肉苁蓉：味甘、咸，性温，归肾、大肠经，补肾阳、益精血、润肠通便。《神农本草经》云：“主五劳七伤，补中，除茎中寒热痛，养五脏，强阴，益精气。”《神农本草经疏》曰：“肉苁蓉得地之阴气、天之阳气以生，故味甘酸咸，微温无毒……滋肾补精血之要药。” 《本草正》述：“以其味重而甘温，故助相火，补精兴阳益子嗣，治女人血虚不孕，暖腰膝，坚筋骨，除下焦寒痛；以其补阴助阳，故禁虚寒遗沥泄精，止血崩尿血，以其性滑，故可除茎中寒热涩痛。”《药义明辨》言：“其补精血者也，由大益阳中之阴，入心以生血，入胃以化血，乃统于脾，纳于肝，归于肾之血海而能化精。甄权云：大补壮阳者，盖谓其大益阳中之阴，令肾肝阴气自裕而阴中之阳益强。”
枸杞子：味甘、平，归肝、肾经，补肝肾、明目。 《本草经集注》论其“补益精气，强盛阴道”。《本草通玄》述：“枸杞子，补肾益精，水旺则骨强，而消渴、目昏、腰疼膝痛无不愈矣。按枸杞平而不热，有补水制火之能，与地黄同功。” 《本草正》有言： “枸杞，味重而纯，故能补阴，阴中有阳，故能补气。所以滋阴而不致阴衰，助阳而能使阳旺……其功则明耳目，添精固髓，健骨强筋，善补劳伤，尤止消渴，真阴虚而脐腹疼痛不止者，多用神效。”
女贞子：味甘、苦，性凉，归肝、肾经，补肝益肾、乌须明目。 《本草备要》记载： “益肝肾，安五脏，强腰膝，明耳目，乌须发，补风虚，除百病。”
牡丹皮：味苦、辛，性微寒，归心、肝、肾经，清热凉血、活血散瘀。《神农本草经疏》论曰：“辛能行血，苦能泄热，故能除血分邪气，及癥坚瘀血留舍肠胃，脏属阴而藏精，喜清而恶热，热除则五脏自安矣。”《本草备要》言其“泻伏火而补血……和血凉血而生血，血热则枯，凉则生。破积血，积瘀不去则新血不生。” 《本草汇言》云：“牡丹皮，凡一切血气为病，统能治之。盖其气香，香可以调气而行血；其味苦，苦可以下气而止血；其性凉，凉可以和血而生血；其味又辛，辛可以推陈血而致新血也……牡丹皮本入血分，凉血热之要药，然能行血，是其专职，虽有和血、生血、调血之功，必兼大滋养药乃可。”
当归：味甘、辛，性温，归肝、心、脾经，补血、活血、调经、止痛、润肠。《神农本草经》记载当归：“主咳逆上气……妇人漏下，绝子，诸恶疮疡、金疮。” 《神农本草经疏》言： “当归禀土之甘味，天之温气……甘以缓之，辛以散之，润之，温以通之畅之，入手少阴、足厥阴，亦入足太阴，活血、补血之要药。” 《本草正》曰： “当归，其味甘而重，故专能补血，其气轻而辛，故又能行血，补中有动，行中有补，诚血中之气药，亦血中之圣药也。” 《轩岐救正论》云： “当归气辛味甘而性主动，补中有行，行中得补，虽非纯补，亦赞行功也；盖血属阴，体属静，静中寓动，动静得平，庶无患耳。静太过则血滞，动有余则血溢。”
益母草：味苦、辛，性微寒，归肝、辛、膀胱经，活血调经、利水消肿。《神农本草经》有言：“茎主瘾疹痒，可作浴汤。”《本草拾遗》论曰：“主浮肿下水，兼恶毒肿。” 《本草纲目》载其“活血、破血、调经、解毒，治胎漏难产，胎衣不下，血晕，血风，血痛，崩中漏下，尿血，泻血。”
鬼箭羽：味苦、辛，性寒，归肝经，破血通经、除痹止痛。 《本经逢原》云其“专散恶血”。《本草求原》曰：“专治恶气而血瘀滞者，亦疗血晕、血结聚于胸胁，及经闭、历节痹痛。” 《药性论》说：“破陈血……主中恶腰腹痛。”
三七：味甘、微苦，性温，归肝、胃经，化瘀止血、活血定痛。 《本草纲目》云： “味甘微苦，乃阳明、厥阴血分之药，故能治一切血病。”《本草求真》论曰：“三七气味苦温，能于血分化其血瘀。故凡金刃刀箭所伤，及跌扑杖疮血出不止，嚼烂涂之，或为末掺，其血即止。且以吐血、衄血、下血、血痢、崩漏、经水不止、产后恶露不下，俱宜自嚼，或为末，米饮送下即愈。”《医学衷中参西录》说：“三七，善化瘀血，又善止血妄行，为吐衄要药……化瘀血而不伤新血，允为理血妙品。”
4.现代药理研究
西洋参：①降糖作用：美国西洋参影响健康人和2型糖尿病患者饭后血糖水平的单盲及安慰剂对照的小规模临床试验结果表明饭前40 min服西洋参可降低健康人和糖尿病患者的饭后血糖水平。给小鼠腹腔注射西洋参多糖，12 h后血糖含量比对照组下降了12%，24 h后下降了28%。②降脂作用：观察西洋参总皂苷对四氧嘧啶高血糖大鼠血糖、血脂和血清胰岛素水平的影响，结果显示西洋参总皂苷54 mg/kg·d、27 mg/kg·d和13.5 mg/kg·d的3级剂量均能明显降低高血糖大鼠血糖、血清总胆固醇和三酰甘油的水平，且提高血清高密度脂蛋白和胰岛素含量。
生地黄：降血糖作用：地黄提取物（主要为多糖）对链佐星所致小鼠高血糖有降低作用；对正常兔血糖有降低作用；生地黄水煎液能对抗实验性甲状腺激素过多大鼠之肾脏β受体结合容量降低，使之恢复正常，是生地黄“滋阴”的重要作用机制之一。
淮山药：山药水煎剂30 g/kg和60 g/kg给小鼠灌胃10日，可以降低正常小鼠的血糖，对四氧嘧啶引起的小鼠糖尿病有预防及治疗作用，并可对抗由肾上腺素或葡萄糖引起的小鼠血糖升高；山药粥能预防灌服食醋造成的大鼠实验性脾虚，对大鼠脾虚模型引起的便溏等症状有预防和治疗作用。
山萸肉：山萸肉醇提取物以7 g/kg剂量对四氧嘧啶性和肾上腺素性糖尿病模型大鼠灌服7天，可明显降低其高血糖；还可明显抑制ADP诱导的糖尿病大鼠血小板聚集的增加和血液黏度的升高。
菟丝子：对内分泌系统的影响：菟丝子醇提物（SCE）具有促性腺激素（HCG）样作用，作用于下丘脑-垂体-性腺轴来调节机体的生殖内分泌。已有实验证明菟丝子“补肾壮阳”作用是通过提高垂体对LRH的反应性及卵巢对LH的反应性，从而使下丘脑-垂体-卵巢轴的调节功能得以改善。
肉苁蓉：有补肾助阳功效，能抗寒、抗缺氧和抗疲劳。实验表明肉苁蓉能显著增强正常及“阳虚”小鼠的体力，其醇提取物可通过影响脑内单胺类神经递质含量而增强垂体-性腺功能。对内分泌系统有调节作用，对肾功能有一定的保护作用。对神经递质的含量有一定的影响，能提高小鼠的智力、记忆力和性功能。
枸杞子：①延缓衰老作用：枸杞提取液0.5 mg/kg小鼠灌胃，共20日，可明显抑制肝LPo生成，并使血中谷肽过氧化物酶（GSH-Px）活力和红细胞超氧化物歧化酶（SOD）活力提高；人体试验显示可明显抑制血清LPo生成，使血中GSH-Px活力增高，但红细胞SOD活力未见升高，提示枸杞提取液具有延缓衰老作用。②降血糖：枸杞提取物可显著而持久降低大鼠血糖，增加糖耐量，且毒性较小。
女贞子：①降血糖作用：女贞子水煎剂15 g/kg、30 g/kg给小鼠灌胃，连续10日，可以降低正常小鼠的血糖，对四氧嘧啶引起的小鼠糖尿病有预防和治疗作用，并可对抗肾上腺素或葡萄糖引起的血糖增高。②降血脂作用：有效成分齐墩果酸对实验性高脂血症大鼠和兔有明显的降血脂作用，能明显降低血清总胆固醇、过氧化脂质水平，降低动脉壁总胆固醇含量及粥样硬化斑块发生率，具有改善微循环的作用。
牡丹皮：牡丹皮的有效成分是牡丹酚。①对微循环的作用：用牡丹酚溶液滴在肠系膜上，毛细血管中红细胞平均速度增快，毛细管管径增大，表明对局部微循环有促进作用。②抗血栓：牡丹皮在体外有显著抗凝作用，可以降低全血表观浓度，降低血细胞比容，降低红细胞聚集性和血小板黏附性，增强红细胞的变形能力。③降脂作用：研究发现可减轻高脂血症大鼠血清，主动脉及肝脏脂质过氧化反应，抑制低密度脂蛋白的体外氧化反应，从而保护血管内皮细胞。
当归：①降低血小板聚集及抗血栓作用：当归水煎剂100～500 mg/mL，在试管内能抑制ADP和胶原诱导的大鼠血小板聚集，静注本品20 g（生药）/kg 5分钟后对ADP和胶原诱导的大鼠血小板聚集有明显抑制作用。3H-5HT标记血小板实验，见到当归水剂500 mg/mL对凝血酶诱导的血小板聚集有明显抑制作用。②降血脂及对动脉硬化的影响：当归粉1.5 g/kg口服对大白鼠及家兔实验性高脂血症有降低血脂作用。含5%当归粉的食物及相当于此量的当归油及其他提取物，对实验性动脉硬化大白鼠的病变主动脉有一定保护作用。当归及其成分阿魏酸的抗氧化和自由基清除作用对血管壁具有保护内膜不受损伤的作用，使脂质在动脉壁的进入和移出保持正常的动态平衡，也不利于血小板黏附和聚集于血管壁上；其降胆固醇作用可抑制脂质沉积于血管壁；其抗血小板功能作用又可阻止附壁血栓形成。
益母草：①对心血管的作用：益母草对离体豚鼠心脏，用异丙肾上腺素造成心肌缺血模型，能显著增加冠脉流量及相当显著地减慢心率。静注益母草制剂使麻醉犬明显增加冠脉流量，降低冠脉阻力，减慢心率及减少输出量和左心室做功的作用。②抗血小板聚集及抗血栓形成：体外实验证明，益母草及其提取物有拮抗ADP诱导的正常动物血小板聚集作用。体内实验亦证明益母草能显著减少外周循环中的血小板总数和肺泡壁毛细血管内血小板及其聚集物。益母草对兔肺循环红色血栓有显著溶解作用。益母草还有增强机体的细胞免疫等作用。
鬼箭羽：①降血糖作用：用腹腔注射四氧嘧啶溶液20 mg/kg造模糖尿病小鼠，给予鬼箭羽水煎液灌胃，结果表明鬼箭羽能够降低糖尿病小鼠的血糖，同时明显降低糖尿病小鼠的高、低切变率下的全血黏度，以及调节血脂代谢的作用，说明鬼箭羽对于糖尿病及其慢性并发症有积极的防治作用。②降血脂作用和改善血液流变学：大剂量鬼箭羽能降低2型糖尿病大鼠血清TC、TG、血清游离脂肪酸（FFA）以及提高HDL-C，明显降低糖尿病大鼠的全血黏度、血浆黏度和红细胞刚性指数，使造模大鼠耳郭毛细血管输入输出管径比明显增大，血液流速显著加快。
三七：①降血糖作用：三七皂苷C1腹腔注射400 mg/kg能使四氧嘧啶糖尿病小鼠的血糖降低34%，效应随连续给药而增强，并呈量效关系，与胰岛素的降糖效应无协同或拮抗作用。②对心血管的作用：三七在降低血压情况下尚能增加冠状动脉血流量，并降低心肌耗氧量，减轻心脏的工作量，对治疗冠心病有利。三七总皂苷有扩张血管、降低血压、抗脂质过氧化、抗动脉粥样硬化及抗休克作用。三七尚有降血脂、抗利尿、抗氧化、抗衰老、抗实验性肝损伤、抗溃疡及促进蛋白合成等作用。
（四）疗效及机制分析
1.对中医症状的总疗效 临床观察结果显示，糖络通对早期DN患者的中医症状有显著的治疗作用，总有效率为86.48%，对照组中医症状总有效率为61.76%，经统计学处理，两组间比较有差异性（P<0.05），糖络通治疗早期DN疗效高于对照组。糖络通组对中医单项症状腰膝酸软、夜尿频多、倦怠乏力、视物模糊、口干咽燥等症状较治疗前有明显改善，经统计学处理，有差异性（P<0.05）；其中夜尿频多、倦怠乏力、口干咽燥更加显著。综合各症状变化说明糖络通具有很好补肾活血通络之功，验证了我们对早期DN病因病机及治法理论认识的正确性。
2.辅助改善糖代谢 长期高血糖引起肾小球高灌注、高滤过，跨毛细血管的压力增加，使血浆蛋白在毛细血管襻沉积，基底膜增厚。这种压力的增高可使系膜细胞增生，系膜基质的合成增加，最终引起肾小球硬化。动物实验表明，实验组大鼠与对照组大鼠的体重、血糖和糖基化血红蛋白经统计学处理没有明显差异性（P>0.05）。临床研究表明，糖络通组可有效降低空腹血糖、餐后2小时血糖和糖基化血红蛋白，治疗前后经统计学处理有差异性（P<0.05）；和对照组比较无差异性（P>0.05）。通过治疗前后比较，血糖及糖化血红蛋白控制有差异性，说明糖络通对改善早期DN患者的糖代谢有很好的辅助作用。糖络通可以通过其有效的辅助降糖作用来改善微循环，使胰岛素刺激的组织可以有效地对葡萄糖进行摄取和利用，从而有效控制高血糖。
3.降低RAGEmRNA的表达水平 高糖状态下蛋白质、核酸等大分子物质发生非酶性糖基化，最终形成不可逆的晚期糖基化终末产物（AGEs）。AGEs与细胞上特异的AGEs受体结合后激活细胞，释放出大量的细胞因子，从而促进ECM合成及抑制其分解，参与肾小球硬化机制。动物实验表明，与对照组相比，糖络通可以有效地降低大鼠肾组织RAGE mRNA的表达水平，证实糖络通对DM大鼠的肾脏具有保护作用，其机制可能与直接或间接抑制肾脏RAGEmRNA表达，进而减轻AGEs-RAGE之间的相互作用有关。
4.降低血脂，调节脂代谢紊乱 脂质代谢紊乱、低密度脂蛋白刺激系膜细胞增生，继而发生肾小球硬化，促使肾功能恶化。高脂血症的存在和脂蛋白a（LP-a）的升高可加速DN的进展，而肾脏病进展、肾功能减退亦可加重高脂血症。因此，纠正和控制脂代谢紊乱在预防和治疗DN方面具有特殊意义。临床研究表明，经糖络通治疗后，患者的高血脂状态得到一定程度的改善，TC、LDL-C明显降低，其改善结果优于对照组，组间比较有差异性（P<0.01），但对于降低TG、升高HDL-C方面疗效不明显。本方组成药物中牡丹皮、枸杞子、女贞子、益母草、鬼箭羽、三七等均有降低血脂疗效。提示本方参与脂代谢的调节是其防治DN的途径之一。
5.改善血液流变学 DN患者大都出现血液流变学的异常，血液呈高凝状态，全血黏度与血小板黏附率增高，且其严重程度与DN的轻重成正相关。这些都可以归属到中医的“血瘀证”范畴。血黏度增加，红细胞聚集能力增强，变形能力下降，可引起外周血管阻力增加，血管缺血缺氧，损害血管内皮细胞的功能和结构，引起管腔狭窄，血流缓慢，而产生DN。对DN患者进行血液流变学动态检测和及时抗凝、溶栓等综合治疗有重要的意义。临床研究证明，糖络通对早期DN患者血液流变学的各项指标均具有良好的改善作用，与对照组比较有显著差异性（P<0.05），提示糖络通对早期DN有积极的治疗作用。糖络通方中牡丹皮、益母草、鬼箭羽、三七等药理研究证明均能改善全血黏度、血浆黏度，改善微循环。
6.降低肾小球高滤过，降低或消除蛋白尿 DN是一个慢性的过程，早期可为间歇性的，微量白蛋白尿是其最主要的临床表现，随病程进展病情加重，出现持续性蛋白尿，即临床DN期。目前一致认为微量白蛋白尿是早期DN的一项重要诊断指标，尿微量白蛋白与DN患者的预后有一定关系。临床研究证实，糖络通能有效改善DN患者肾脏的微循环，降低或消除蛋白尿，治疗前后比较有显著性差异（P<0.05），与对照组比较有差异性（P<0.05），动物实验表明在使用胰岛素控制血糖的同时合用糖络通可以有效地预防尿微量蛋白的产生。说明糖络通对减低或消除蛋白尿有明显疗效。提示糖络通对早期DN肾小球的高滤过有明显的缓解作用，从而减轻肾脏负担，延缓了DN的进展。
（俞博、黄延芹、徐灿坤）