隐球菌性脑膜炎
（一）病理生理基础
中枢神经系统隐球菌感染的病变范围广泛，以脑脊膜受累最常见，也可以侵犯大脑实质，如间脑、脑干、小脑等。其病变类型大致分为胶质性和肉芽肿性2 大类，弥漫性或局限性损害均可见到。
隐球菌性脑膜炎患者出现颅内高压的可能机制包括：①隐球菌产生大量的荚膜多糖，聚集于蛛网膜绒毛和蛛网膜下腔，阻塞脑脊液循环通路；②隐球菌感染所致炎症造成蛛网膜绒毛的堵塞，加重脑脊液循环受阻；③大量的荚膜多糖覆盖于脑表面甚至渗入脑实质内，在柔软有弹性的脑组织套上了一层“坚硬的外壳”，使其顺应性下降或丧失，导致脑室系统不能随颅内压升高或脑脊液增多而代偿性扩大。
（二）临床症状及体征
隐球菌性脑膜炎的症状及体征包括头痛、发热、恶心、呕吐、颅神经病变、意识改变、记忆力减退和脑膜刺激征等，通常是亚急性起病。颅内高压通常与患者病情的复杂程度及病死率相关。
（三）实验室检查
对于隐球菌性脑膜炎的患者而言，脑脊液抗原检测、涂片或培养发现隐球菌均可作为确诊依据。另外颅内压的测定及脑脊液生化、常规等检查可协助医生评估患者预后。
1.常规检查
艾滋病合并隐球菌性脑膜炎的患者可出现白细胞计数降低，不同程度的贫血，淋巴细胞绝对计数降低，CD4 +T 淋巴细胞计数也下降，CD4/CD8 小于1。
2.脑脊液检查
隐球菌性脑膜炎的患者大多有颅内压升高症状，病情严重的患者可高达400 mmH2O 以上。脑脊液多呈非化脓性改变，外观澄清或稍浑浊；90%以上患者脑脊液细胞数轻至中度增多，一般为（4～400） ×106 个/L，以单核细胞为主，但在疾病早期也可以多核细胞为主。蛋白质水平多呈轻至中度升高，葡萄糖和氯化物水平下降。但也有少数患者脑脊液表现正常或轻度异常。
3.病原学检查
常见的病原学检查方法有脑脊液涂片、真菌培养、抗原学检查、PCR 检查等。
（1）脑脊液涂片
脑脊液的墨汁涂片镜检是隐球菌性脑膜炎最简便而又迅速的诊断方法，墨汁可将脑脊液的背景染成蓝色，真菌荚膜则未被染色，呈现特征性的“繁星之夜”表现。
（2）脑脊液培养
脑脊液分离培养出新型隐球菌是最好的诊断方法。一般培养2～3 d 可见到菌落，由于脑脊液中隐球菌含量较少，因此需多次培养以提高阳性率。
（3）抗原检测
隐球菌抗原检测是隐球菌病的常规临床检测办法。隐球菌性脑膜炎的被检测标本通常包括血液和脑脊液，方法包括乳胶隐球菌凝集试验、酶联免疫吸附测定及单克隆抗体检测法均有较高的特异性和敏感性。
（4）PCR 检测
PCR 方法检测新型隐球菌有很高的特异性和敏感性，可区分变种，适用于早期诊断，可以不受治疗的影响。
4.组织病理学检查
组织病理学检查是诊断病变组织中隐球菌成分的金标准，敏感度高于墨汁染色，脑组织可用于组织病理学检查。隐球菌菌体周围存在大于菌体1～3 倍的荚膜，对许多特殊染料具有很强的亲和力并选择性着色，例如过碘酸-无色品红（PAS）、六胺银（GMS）、阿尔辛蓝（AB）、黏蛋白卡红（MC）、苏木素-伊红（HE）。
（四）影像学检查及表现
隐球菌感染影像学表现为血管周围间隙（VR 间隙）扩大、胶样假囊、结节状肉芽肿、局限性脑水肿、脑积水、脑萎缩、脑膜强化等。前四者为脑实质内病灶，好发于两侧基底节区、颞叶、中脑及大脑皮层下等，而局限性脑水肿、结节性肉芽肿和脑膜强化常代表机体对隐球菌入侵的炎症性反应。MRI 比CT 能更准确显示扩大的VR 间隙和胶样假囊，当CT 显示正常时，MRI 可以有明显的异常表现。扩大的VR 间隙意味着大量的隐球菌酵母细胞聚集于血管周围间隙或者部分阻滞了脑脊液的流出，此时行脑脊液涂片检查或培养可见隐球菌。胶样假囊在MRI 上呈多发的边界清楚的椭圆形囊肿，多位于基底节或丘脑，可聚集成簇状囊肿，呈肥皂泡状，具有特征性。T1WI 呈低信号，T2WI 呈高信号，T2FLAIR 部分病灶呈高信号，部分为低信号，弥散加权成像（diffusion rueighted imaging，DWI）部分病灶弥散受限，部分不受限。
（五）诊断依据
艾滋病患者出现脑膜炎相关症状、体征、脑脊液检查结果异常或头颅影像学异常改变，加上病原学检查出现以下阳性结果之一者，即可诊断：①脑脊液墨汁染色镜检发现隐球菌；②血或脑脊液隐球菌培养阳性；③血或脑脊液隐球菌荚膜抗原阳性；④血或脑脊液隐球菌抗体或核酸检查阳性；⑤组织病理学检查发现隐球菌。
（六）鉴别诊断
隐球菌性脑膜炎需要与结核性脑膜炎、弓形虫脑病、病毒性脑炎和细菌性脑炎、肿瘤等相鉴别。
（七）典型病例
病例1 隐球菌脑膜炎
女，56 岁，头痛、呕吐12 d；脑脊液蛋白（ + ）；脑脊液生化：葡萄糖2. 65 mmol/L，氯化物127.5 mmol/L；HIV（ +）1 年；CD4 +T 淋巴细胞：5 个/μL。脑脊液新型隐球菌涂片（墨汁染色）：见新型隐球菌。
图5-1
MRI 平扫：双侧基底节区可见多发胶状假性囊肿形成，呈结节、斑点状异常信号，T1WI 呈等、低信号[图5-1（a）]；T2WI 呈高信号[图5-1（b）]；FLAIR（T2）呈等信号[图5-1（c）]；DWI 呈等、高信号[图5-1（d）]。
病例2 隐球菌脑膜炎
女，52 岁，抗HIV 阳性3 年，头痛2 周；CD4 +T 淋巴细胞：4 个/μL；脑脊液蛋白（ +）；脑脊液生化：葡萄糖4.04 mmol/L，氯化物124.0 mmol/L；脑脊液新型隐球菌涂片（墨汁染色）：见新型隐球菌；血新型隐球菌抗原检测：阳性；脑脊液真菌培养：见真菌孢子。
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图5-2
MRI 平扫：双侧基底节区多发血管周围间隙增宽（白箭头），并可见较对称分布斑片状异常信号影（黑箭头），T1WI 呈等或稍低信号[图5-2（a）]，T2WI 呈稍高信号[图5-2（b）]，FLAIR（T2）以高信号为主[图5-2（c）]，DWI 未见弥散受限[图5-2（d）、（e）]，增强扫描：未见强化[图5-2（f）]。
病例3 隐球菌脑膜炎
女，39 岁，发热3 个月，头痛2 个月，视物模糊、听力下降5 d；脑脊液蛋白（ +）；脑脊液生化：葡萄糖3.54 mmol/L，氯化物128.0 mmol/L；HIV（ +）2 年；CD4 +T 淋巴细胞：5 个/μL；脑脊液新型隐球菌涂片（墨汁染色）：见新型隐球菌。
图5-3
CT 平扫：双侧基底节区散在多发类圆形稍低密度区[图5-3（a），（b）]；增强扫描：双侧基底节区病变未见强化[图5-3（c）—（f）]。
病例4 隐球菌脑膜炎
女，47 岁，头痛、乏力3 周，加重伴视物模糊3 d；脑脊液蛋白（ + ）；脑脊液生化：葡萄糖2.85 mmol/L，氯化物125.5 mmol/L；HIV（ +）5 年；CD4 +T 淋巴细胞：76 个/μL；脑脊液新型隐球菌涂片（墨汁染色）：见新型隐球菌；血新型隐球菌抗原检测：阳性。
图5-4
MRI 平扫：双侧基底节区可见斑片状、结节状异常信号影，T1WI 呈等、低信号[图5-4（a）]，T2WI呈等、稍高信号[图5-4（b）]，FLAIR（T2）呈稍高信号[图5-4（c）]；增强扫描示双侧基底节区病变呈斑片状轻度强化[图5-4（d）]。
病例5 隐球菌脑膜炎
男，40 岁，头痛2 周；HIV（ +）1 年；CD4 +T 淋巴细胞：16 个/μL；脑脊液新型隐球菌涂片（墨汁染色）：见新型隐球菌。
图5-5
MRI 平扫：双侧基底节区可见较对称性片状异常信号，T1WI 呈等、低信号[图5-5（a）]，T2WI 呈高信号[图5-5（b）]，FLAIR（T2）呈稍高、高信号[图5-5（c）]，DWI 呈等、低信号[图5-5（d）]。
（八）鉴别病例
病例1 细菌性脑膜炎
男，32 岁，发热、头痛、咳嗽、嗜睡10 d；脑脊液蛋白（ +）；脑脊液生化：葡萄糖3.85 mmol/L，氯化物130.5 mmol/L；HIV（ +）1 d；CD4 +T 淋巴细胞：65 个/μL；脑脊液培养：麻疹孪生球菌生长。
图5-6
CT 增强扫描：基底池脑膜稍增厚；脑室系统扩张，脑沟脑裂变浅[图5-6（a）、（b）]；抗炎治疗15 d复查：脑膜增厚程度明显减轻，脑积水减轻[图5-6（c）、（d）]。
病例2 弓形虫脑病
男，32 岁，ART 4 年，头痛20 d；脑脊液蛋白（ +）；脑脊液生化：葡萄糖3.15 mmol/L，氯化物119.1 mmol/L；HIV（ +）4 年；CD4 +T 淋巴细胞：9 个/μL；弓形虫抗体IgM（ +）。
图5-7
MRI 平扫：右侧基底节区可见形态不规则大片状影，信号混杂，T1WI 呈等、低信号影[图5-7（a）]，T2WI 呈稍高信号为主[图5-7（b）]，FLAIR（T2）序列呈等信号影，周围可见大片状水肿区，中线稍向左偏移[图5-7（c）]；增强扫描：病灶呈花环状强化（白箭头），形态不规则，其内可见结节、斑点、线状强化影[图5-7（d）]；抗弓形虫治疗8 个月复查示：右侧基底节区病变明显吸收好转，残余小结节影[图5-7（e）]，增强扫描呈结节状强化[图5-7（f）]。
病例3 颅内结核
男，35 岁，双下肢乏力半个月；脑脊液蛋白（ +）；脑脊液生化：葡萄糖4.71 mmol/L，氯化物116.7 mmol/L；HIV（ +）1 d；CD4 +T 淋巴细胞：90 个/μL，脑脊液结核快培：阳性。
图5-8
MR 平扫：基底池及左侧侧裂池脑膜增厚，脑池变窄，T1WI 为等、稍低信号，T2WI 呈稍高信号为主，FLAIR（T2）序列呈稍高或高信号影，DWI 未见弥散受限；邻近额叶、岛叶信号不均，T1WI 呈等、低信号影，T2WI 呈稍高信号为主，FLAIR（T2）序列呈稍高或高信号影[图5-8（a）—（d）]；增强扫描：基底池及左侧侧裂池脑膜呈条片状、结节状强化，邻近额叶、岛叶可见结节状强化灶[图5-8（e）—（f）]。