上皮性卵巢癌的治疗方案

三、上皮性卵巢癌的治疗方案

(一)手术治疗

1.全面分期手术(comprehensive staging laparotomy)因卵巢表面无腹膜覆盖,卵巢癌较其他器官恶性肿瘤更容易扩散转移。文献报道肉眼观当肿瘤局限于卵巢时,许多患者已有卵巢外的隐匿性转移,也有文献表明在那些首次未经全面分期手术患者再次行分期手术后,46%~75%的“早期”患者期别升级,所以对已经无生育要求的卵巢癌患者进行全面的分期手术非常重要。正确的分期对指导治疗和判断预后也很重要。

全面分期手术范围包括取腹水或腹腔冲洗液、切除全子宫和双侧附件、切除盆腔淋巴结及大网膜,必要时腹主动脉旁淋巴结切除和多点活检。详细步骤如下:

(1)切口:从美观出发虽然腹部横切口应优先考虑,但术者更多还是选择腹部正中直切口(自耻骨联合至脐上4横指),这样就能充分暴露手术野,以便更好地探查和切除上腹部的转移病灶。

(2)取腹水:如果有腹水,开腹后首先抽取腹水并送细胞学检查。如果没有腹水,应于盆腔、双侧结肠侧沟和膈下等区域注入50~100mL氯化钠溶液做细胞学灌洗。

(3)全面探查:应系统、全面、有序地视诊和触诊整个腹腔及腹腔内的组织脏器。通常从膈下开始,向下方移行,直至盆腔。在探查过程中,应特别留心非妇科来源的原发肿瘤。

(4)局部探查:仔细探查原发卵巢肿瘤,有无累及对侧卵巢,肿瘤包膜是否有溃破,与周围组织是否有粘连,有无肉眼可见的转移病灶。

(5)活检:于最可疑病灶处取活检,术中送冰冻检查确定肿瘤性质。如术中发现肿瘤明显倾向良性,可先行肿瘤剥除,否则即行患侧附件切除。如为双侧卵巢肿瘤,应首先处理恶性可疑大的一侧。

(6)标准手术方式:术中冰冻检查为恶性肿瘤,标准的术式是全子宫和双侧附件切除,双侧卵巢动静脉高位结扎,腹主动脉旁和盆腔淋巴结切除,从横结肠以下切除大网膜、可见转移病灶切除及多点活检。活检部位包括双侧结肠侧沟、腹膜陷凹、盆壁侧面、膀胱子宫反折部以及横膈下区域。

2.首次手术后再次分期手术(restaging)这是在充分理解了全面分期手术的意义后提出的一个新的手术名称。由于首次为急诊手术或所就诊医院的医疗技术等原因,部分患者只进行了肿瘤切除或单侧附件切除或子宫和双附件切除,没有进行全面分期手术,手术后亦未接受化疗和其他任何治疗。再次进行的分期手术的手术方式和手术范围与首次全面分期手术相同。哪些患者需要做再次分期手术呢?以下患者均应进行再次分期手术:

(1)可疑ⅠA期或ⅠB期分化为1级的患者。

(2)可疑ⅠA期或ⅠB期分化为2级选择不行化疗而随访观察的患者。

(3)可疑ⅠA期或ⅠB期分化为2级考虑有可以切除的残留病灶的患者。

(4)可疑ⅠA期或ⅠB期分化为3级或ⅠC期考虑有可以切除的残留病灶的患者。可疑ⅠA期或ⅠB期分化为2级或3级或ⅠC期考虑无残留病灶的患者,可行再次分期手术或先行6疗程化疗。

3.保留生育功能的手术(fertility preservation laparotomy)保留生育功能的手术是指不影响治愈率而保留生育功能的手术,即切除患侧附件、大网膜和盆腔淋巴结,保留子宫和对侧附件。上皮性卵巢虽然多发生于老年妇女,也可发生在年轻的未生育妇女,文献报道30岁以下患者约占8%。因平均生育年龄普遍推迟,许多患者仍有生育要求,所以对未生育的年轻妇女发生上皮性卵巢癌,尤其是早期卵巢癌后,确实应该考虑保留生育功能。因上皮性卵巢癌死亡率高,且大约15%“正常外观”的对侧卵巢有镜下浸润,因此对上皮性卵巢癌患者施行保留生育功能的手术仍存在争议。

对于上皮性卵巢癌患者施行保留生育功能的手术应该根据患者的年龄、病理类型及手术病理分期进行谨慎地严格选择。指征如下:

(1)患者年轻,有生育要求。

(2)术后分期为ⅠA期。

(3)术后确诊细胞分化程度好。

(4)对侧卵巢外观正常、活检阴性。

(5)腹腔细胞学检查阴性。

(6)“高危区域”(子宫直肠陷凹、结肠侧沟、肠系膜、大网膜和腹膜后淋巴结)探查活检均阴性。

(7)有很好的随访条件。

(8)完成生育后视情况再行手术切除子宫和对侧附件。

术前与患者和家属沟通情况。因某些因素的影响,往往使有指征行保留生育功能手术的年轻患者错过机会。这些因素包括:

(1)因急性腹痛进行的急诊手术,术前术者未考虑到恶性的可能性或缺乏对不同卵巢癌生物学特性的认识,术前未能与患者和家属做详细的知情告知。

(2)患者的首次手术不是在有肿瘤专科的医院进行,经过了不适当的分期和不必要的双侧附件切除术。

(3)因病理诊断错误选择了不合适的术式:在决定是否选择保留生育功能手术时,不能过分依赖冰冻切片检查。当组织学诊断出现困难时,对年轻患者来说即使冒着再进行第二次手术的风险,也要等待明确的石蜡切片报告后再决定合适的手术方式,切忌轻易切除子宫和对侧附件。

近年来生殖辅助技术的发展也给年轻未生育的卵巢癌患者带来更多的生育机会。供体卵子移植和激素支持疗法可使一个双附件已切除的卵巢癌患者进行正常的子宫妊娠。如果因肿瘤侵犯而切除了一侧附件和子宫,可从患者保留的卵巢中获取卵细胞,并与其丈夫的精子进行体外受精,将胚胎植入代孕者子宫内。所以对那些不适合行保留生育功能手术的年轻未生育的患者,即使传统的卵巢癌手术方式也能给患者带来生育可能。

4.细胞减灭术(cytoreductive surgery)细胞减灭术,又称减荷术,是指术者在术中尽最大努力切除原发灶及一切转移瘤,力争使残余病灶﹤2cm,即为满意的或成功的细胞减灭术。尽管妇科肿瘤学家一直在坚持不懈地努力寻找早期诊断卵巢癌的方法,但是由于卵巢的特殊解剖位置,大部分患者在首次诊断时已是FIGO Ⅲ期或Ⅳ期,常伴有盆腹腔的广泛转移,在剖腹探查时,要想完全切除肉眼可见的所有病灶并做全面分期手术往往相当困难,这时术者应尽量切除大块病灶,减少肿瘤负荷,使单个残留病灶直径﹤2cm。肿瘤细胞最佳减灭术的标准是指肿瘤残余直径小于1cm还是小于2cm,其意见尚不统一,但多数学者主张以残瘤体积直径小于或等于2cm为最佳减灭术的标准,如果超过这个界限,则患者平均生存时间就不可能有明显的延长。

对于绝大多数人类实体瘤来说,只有将所有的肿瘤彻底切尽,手术才有意义,但是对卵巢癌来说,即使肿瘤不能被彻底切除,只要将肿瘤体积尽可能缩减,手术就有意义。

(1)可以通过减少肿瘤负荷的直接作用,来减轻肿瘤对宿主的直接损害:由于肿瘤的增长,机械性干扰胃肠功能,并逐渐加重;小肠浆膜种植即使是最低限度的浸润,也会因肠肌层神经丛的传导障碍而使小肠功能紊乱,导致不全肠梗阻或称“假性肠梗阻”,与外科的不全小肠梗阻相似,影响营养吸收,长期进行性营养不良,这是肿瘤自然发展过程对宿主的损害。通过肿瘤细胞减灭术,使肿瘤体积缩小,直接减轻肿瘤对宿主的直接损害,减少肿瘤对宿主新陈代谢的不利影响,增强患者维持其营养状况的能力,改善患者全身状况,提高患者生活质量,增强患者耐受强力化疗的能力。

(2)增强术后化疗的效果:大块状的肿瘤中含有较多的静止期或非增殖期的细胞,这对化疗很不利。通过大块的肿瘤切除不仅去除了血供差且对化疗不敏感的肿瘤,肿瘤细胞减灭术还可使大量的静止期细胞转向活跃的分裂期,以此来增加化疗的敏感性。临床上Matthew等人的研究也对此进行了很好的论证,他们曾分析了近10年来有关的12篇文献,发现满意的肿瘤细胞减灭术后患者对化疗的完全缓解率达43%,而不满意的肿瘤细胞减灭术后患者对化疗的完全缓解率仅为24%。肿瘤细胞减灭术的彻底性直接影响术后化疗的效果。另外,随着肿瘤体积和细胞数量的增加,突变和药物耐受细胞集落形成的概率也随之增加,因此,肿瘤细胞减灭术在理论上另一个重要意义是它既可去除已经形成的耐药细胞集落,同时还可以减少新的耐药细胞株产生。

(3)通过首次细胞减灭术改变患者预后,提高患者的生存时间:这是肿瘤细胞减灭术最重要的临床意义。早年的研究表明,手术的彻底性或残余肿瘤的数量与生存期有关。早在1968年Munnell通过回顾性调查研究发现,卵巢癌患者术后残余病灶直径大小与生存时间成反比,与部分切除或仅行活检的患者相比,其生存率提高了,强调手术的彻底性是延长生存时间的关键,率先提出了最大限度手术的原则。以后Criffiths和其他学者的研究进一步确定残余病灶直径大小与生存时间成反比关系。残瘤直径小于1~2cm者,其生存时间较大块残余肿瘤者明显延长。近20多年来,随着细胞减灭术相关理论的发展,人们对这种手术意义的认识更明确。确定残余直径小于1~2cm者为最佳肿瘤细胞减灭术。如果超过这个界限,则患者平均生存时间就不可能有明显的延长。

目前晚期上皮性卵巢癌细胞减灭术尚无统一的模式,对手术范围也没有统一的界定,这要根据患者的个体情况和手术医师的手术技巧及医疗水平来决定。在一般情况下,应该竭尽全力尽可能将肿瘤切净或基本切净。如有可能实现最佳减灭术,在患者身体状况允许的情况下就应该不惜切除受累的肠管、脾脏及其他器官,以延长无进展期,提高生存期。为了完成这种手术,有13%~36%的病例可能要做肠切除,5%的病例要做泌尿道切除。判断一个患者能否耐受广泛性手术是困难的,如果不能做出正确的决定,可能会减少治愈的机会或增加并发症的危险。特别是对于像Ⅳ期的晚期卵巢癌,如果认定不可能或很少有希望完成最佳减灭术者,我们通常要避免行这种广泛性手术,而仅仅切除那些能够切除的病灶,而不能切除主要器官,包括肠切除及吻合术,低位泌尿道切除术,以缩短手术时间,减少并发症的发生,术后可通过化疗使肿瘤缩小后再行二次减灭术。

5.二次减灭术(secondary cytoreductive surgery)卵巢癌的二次细胞减灭术是指患者在完成全疗程的化疗之后仍存在持续性或复发性病变而施行的手术,包括间歇性二次减灭术、二次探查术中二次减灭术、复发性二次减灭术和进展性二次减灭术,这一定义有别于上皮性卵巢癌的二次手术。卵巢癌二次手术泛指第一次手术后进行的任何二次手术,除二次细胞减灭术外还包括以下手术。

(1)再次分期手术:卵巢癌首次手术时未能充分探查,手术分期可能不准确而再次手术探查,明确手术分期和再次“缩瘤”。

(2)间歇性细胞减灭术:患者首次手术残留大块肿瘤,经短期的诱导化疗之后(通常2~3个周期)而施行的手术。尽量切除原发和转移病灶,以提高随后化疗的反应,提高生存期。

(3)二次探查术:在完成了规定的化疗(标准是6个疗程)之后临床上无病灶存在而行的手术探查。

(4)姑息性二次手术:患者因疾病进展有明显的症状和体征(如胃肠梗阻)而施行的手术,其目的是在最短的时间内缓解症状。

自从报告表明残余肿瘤直径和存活期之间的负相关关系之后,肿瘤细胞减灭术联合术后化疗已成为晚期上皮性卵巢癌初期治疗的主要手段。虽然首次细胞减灭术效果的前瞻性随机临床试验尚未完成,但是间接证据表明,对患者成功地施行首次细胞减灭术可提高生存期,从首次手术的效果推动人们对二次手术的努力。经过近10~20年的努力,训练有素的妇科肿瘤医师可成功完成近60%的二次细胞减灭术,但由于各种原因,二次细胞减灭术的效果仍有很大的争议,而且难以证实。首先二次细胞减灭术已在不同患者群体中施行,故很难对该手术得出一致的结论。另外,接受二次细胞减灭术的患者由于受到选择标准的影响而结果不同,还有妇科肿瘤医师的技术水平和对手术风险的认识不同也可影响二次细胞减灭术的成功。总的来说二次细胞减灭术一般包括以下4种情况:

(1)间歇性大块肿瘤切除术:指首次细胞减灭术腹盆腔内残留大块肿瘤经短期化疗后进行二次细胞减灭术(间歇性二次减灭术)。

(2)首次治疗后临床病灶隐匿,但在二次剖腹探查手术时发现有可切除的病灶(二次探查术中二次减灭术)。

(3)完成首次手术和化疗后临床上有明显复发病灶而进行二次细胞减灭术(复发性二次减灭术)。

(4)首次细胞减灭术后,初次化疗期间仍呈进展的病灶而进行二次细胞减灭术。许多学者认为,(1)和(2)组病例最适合施行二次细胞减灭术。越来越多的证据表明,间歇性大块肿瘤切除术确实有利于延长患者的生存期。(2)组患者接受二次探查术时,切除隐匿的病灶亦是可取的,其并发症少,且有利于延长生存期。(3)组病例经选择后亦同样适合于行二次细胞减灭术。(3)组中效果最好的是那些复发前有长时间无瘤期的患者,因为有长的无瘤期的患者对二线化疗药物可能有很高的反应率。Markman等的报告表明,以前用以铂类为基础的联合化疗患者中,若在二次手术前24个月内未做任何治疗者,则对相似的以铂类为基础的二线联合化疗方案有77%(17/22)的临床完全反应率和32%(7/22)的手术证实的完全反应率。因此二次细胞减灭术最适合于那些有长的无瘤期的患者。Vaccarello等报道,二次探查术阴性而后又复发的患者,若能再次手术切除大块肿瘤,使残留病灶小于0.5cm者,则生存时间明显延长。从他们的报告中已得到证实,证明以铂类为基础的联合化疗后复发,而在二次手术时能完全切除肿瘤的患者似乎是二次细胞减灭术仅有的明显受益者。已有资料表明,对(4)组患者来说,二次细胞减灭术是无作用的。这些患者的预后都很差,对其施行细胞减灭术将会增加术后并发症发病率而没有长期效益。Morris等报道,对化疗无反应的患者,理想的细胞减灭术会有短期的生存效果,但对生存期无明显改善。Morris等的结论是,对这组患者而言,缺乏有效的二线化疗药物是二次细胞减灭术无明显效益的主要原因。因此,妇科肿瘤医师在决定是否施行二次细胞减灭术时,应该清楚患者对术后化疗有无反应。

总之,以下的因素有利于二次细胞减灭术:

(1)完全缓解至复发有较长的时间(12个月或更长)。

(2)有可能完全切除残留病灶或复发灶。

(3)以往对诱导化疗有反应。

(4)身体状况良好。

(5)患者年龄较轻。

二次手术时发现下列几种情况时应停止继续施行二次细胞减灭术:

(1)下列部位的大块病灶:肝实质内转移,肝门、肾盂处病变及肾静脉以上的腹主动脉旁淋巴结肿大。偶尔,局灶性肝转移者可行部分肝切除或冷冻治疗。

(2)小肠系膜根部被肿块组织包裹和挛缩,小肠袢形成特有的菜花样外观或大部分腹膜表面被弥漫性肿瘤组织覆盖。

(3)膈表面的大块病灶:Kapnick等报道,膈的大块肿瘤(﹥5cm)可能侵犯胸部。这些患者的中位存活期仅8个月。另外,这些患者的切除通常需要一种合成组织网修补,如Marlex网。其手术潜在的严重并发症(如气胸,膈神经损伤)使这些手术弊大于利。

6.“间歇性”细胞减灭术或“中间性”细胞减灭术(interval cytoreducton)对于多数卵巢癌患者,诊断时已属晚期,要想进行满意的肿瘤细胞减灭术,将残余肿瘤直径缩减为﹤2cm是相当困难的。根据文献报道,即使是专业的妇科肿瘤医师也仅能对35%的Ⅲ、Ⅳ期卵巢癌的患者完成满意的肿瘤细胞减灭术。对于某些估计难以切净或基本切净的晚期卵巢癌病例,先用2~3个疗程化疗(又谓新辅助化疗),然后再行肿瘤细胞减灭术,这就是所谓的“间歇性”细胞减灭术或“中间性”细胞减灭术。“间歇性”细胞减灭术或“中间性”细胞减灭术的临床价值,也是妇科肿瘤医师最关心和争议的问题。欧洲癌症治疗研究组织(the European Organization for Research on Treatment of Cancer,EORTC)最近进行了大样本的前瞻性随机对照研究,来评价“间歇性”细胞减灭术或“中间性”细胞减灭术的意义。结果显示该手术对患者预后有益,不管是疾病缓解期还是总生存期都有较明显的提高。也有文献报道经过新辅助化疗后再行“间歇性”细胞减灭术或“中间性”细胞减灭术可促使减灭术的成功,但对患者预后无明显意义。还有作者认为,该术式对后续化疗不利,容易导致化疗耐药的产生,建议一旦明确诊断,应力争尽早完成肿瘤细胞减灭术。总之“间歇性”细胞减灭术或“中间性”细胞减灭术的临床价值还不十分确定,有待进一步研究。

7.二次探查术(second-look laparotomy)二次探查术在临床上又称二探术,是指晚期卵巢癌患者经过首次满意的肿瘤细胞减灭术后,完成标准而完整的既定化疗方案后,无论是临床上还是影像学和血清学均未发现肿瘤存在的依据,为了全面了解盆腹腔内有无残留病灶,了解化疗效果,决定下一步治疗方案而进行的第二次剖腹探查手术(二探术)。

在20世纪70年代,像CT、MRI和超声波等无损伤检查手段不能检测到腹腔内直径﹤1~2cm的病灶,特别是腹膜、肠系膜、大网膜上的肿块更易遗漏,所以在当时二探术评价卵巢癌的疗效方面起着重要作用,广为妇科肿瘤医师应用。对二探术的临床价值,近年来也有较多的争论。早期的资料显示二探术并不提高卵巢癌患者的生存率,但是随着像托泊替康,脂质体,多柔比星,多西紫杉醇(Taxotere,商品名泰索帝)等新的二线化疗药物应用于临床,二探术对患者显示出了治疗作用,尤其是二探术阴性随后巩固治疗和二探术中发现微小残余病灶后实施腹腔化疗的患者,二探术的意义可能会更明显。

首次手术后残留病灶直径的大小和术后的病理分期与二探术中阳性发现相关,所以多数学者主张早期(Ⅰ、Ⅱ期)卵巢癌无须行二探术。不满意的细胞减灭术后,二探术中阳性率为77%,而满意的细胞减灭术后,二探术中阳性率为50%。Ⅲ期卵巢癌患者首次肿瘤细胞减灭术如能切除所有肉眼可见的肿瘤,二探阴性率可达70%以上。然而,二探阴性并不意味着治愈了卵巢癌。因为即使再仔细地二探术也会遗漏隐形的微小病变,有时卵巢癌也会转移到腹腔以外的部位,这些部位二探术是无法发现的。文献报道二探阴性的卵巢癌还会有50%的复发,且一旦复发,预后都很差。在二探术中发现较大的残余灶,约80%的患者在术后36个月内死亡。而二探术为镜下阳性者,预后都很好,5年生存率可达70%,对这部分患者应给予积极的治疗。随着辅助诊断技术的提高,有望能代替部分二探术,使患者免于一次开腹手术。如不断改进的腹腔镜设备,CT、MRI、PET影像学检查以及可靠的血清肿瘤标志物检查等。所以近年来二探术在临床上的应用价值日益受到妇科肿瘤医师的质疑。上皮性卵巢癌的腹腔镜手术:随着腹腔镜设备的不断更新和发展以及手术医师操作技术的不断提高,腹腔镜技术在妇科恶性肿瘤中的应用也得到了很快的发展,使过去妇科肿瘤医师们认为腹腔镜手术不能涉足的妇科肿瘤领域,现在已经或者正在成为妇科腹腔镜手术良好或首选的适应证。自此,妇科肿瘤医师们对某些传统的诊断和处理方法提出了挑战。

70年代初期,妇科肿瘤学家开始将腹腔镜应用于卵巢癌的手术治疗,但由于卵巢癌的特有生物学行为,腹腔镜在卵巢癌的诊治中没能像子宫内膜癌和宫颈癌那样得到广泛应用。腹腔镜主要用于早期卵巢癌的诊断和代替部分卵巢癌治疗后的二探术。腹腔镜在卵巢癌手术应用中缺陷包括:在早期卵巢癌诊断时容易导致肿瘤破裂,促使肿瘤扩散转移;不能扪及胃肠道内的转移或原发肿瘤;遗漏微小病灶而不能准确诊断、准确分期;卵巢癌的首次手术易引起盆腔粘连,使腹腔镜二探术的使用受到限制并且易致肠管损伤;不能直接触诊后得到腹膜淋巴结的情况。

(二)化疗

1.新辅助化疗 新辅助化疗又名先期化疗,是指在明确卵巢癌的诊断后,经术前评估术者认为不能成功进行细胞减灭术的晚期卵巢癌患者,选择相应而有效的化疗方案,先给予患者有限疗程的化疗,然后再行手术治疗,期望通过有限疗程的化疗,有效地减少肿瘤负荷量,提高手术彻底性,改善患者的生存率。

由于术者的技术水平不同,文献报道的晚期卵巢癌患者在初次诊断后能成功进行满意细胞减灭术的比例从17%~87%不等,平均为35%。既然许多患者在首次手术中不能成功进行细胞减灭术,因而有些学者探索在首次减灭术之前短期化疗的好处。这种化疗最早应用于宫颈癌和子宫内膜癌,又称为降分期化疗。近年来新辅助化疗也开始应用于卵巢癌的治疗中,经2~3周期化疗后明显提高了减灭术的成功率。更多疗程的新辅助化疗可能会诱导肿瘤耐药性产生,不利于肿瘤细胞减灭术后的常规化疗的进行。

新辅助化疗的价值主要在于它可大大提高晚期卵巢癌肿瘤细胞减灭术的成功率,这一点已经得到了多数妇科肿瘤医师的普遍认可,能否延长患者的生存时间,这还有待临床医师的进一步研究。有学者认为若估计首次肿瘤细胞减灭术不能达到最佳水平,可先行化疗,而不是等待间歇性细胞减灭术。由于术者的手术技巧不同,所以对能否成功进行肿瘤细胞减灭术的判断标准也不一样,只能由参加手术年资最高的医师来决定,但有些新辅助化疗的相对适应证可以参考,包括患者有大量胸腹水,重度营养不良(血清蛋白﹤2.8g/dl,体重下降超过10%~15%)以及同时存在严重的并发症,如慢性阻塞性肺疾病,心肌缺血或年龄超过75岁,这些患者有发生肺、肾、心及肠诸多并发症及术中、术后发生凝血疾病的高度危险性。此外,锁骨上淋巴结转移,腹主动脉旁大的转移病灶,肾血管以上的腹膜后间隙有转移病灶,多发性肝转移,肾蒂、肝门有转移病灶的患者手术前最好给予2~3个疗程的新辅助化疗。

随着治疗的进步,新辅助化疗将来有可能以多种方式提出讨论,特别是前瞻性随机化研究。如果化疗非常有效,则细胞减灭术可能根本不需要。除非化疗的效果非常好,否则进行理想的细胞减灭术对大多数病例看来是恰当的(同时可以确定肿瘤来源和分期)。

2.术后辅助化疗 在妇科恶性肿瘤中,卵巢癌对化疗较为敏感,上皮性卵巢癌约有50%对化疗有良好的反应,另外卵巢上皮癌常常在盆腹腔广泛种植转移,特别是细小颗粒状癌灶,很难在手术中完全切除干净,即使满意的细胞减灭术也还有肉眼未能发现的转移。卵巢恶性肿瘤患者中除了FIGO Ⅰa或Ⅰb期高分化上皮癌可以不化疗外,其他期别的卵巢上皮癌在肿瘤细胞减灭术后必须接受多疗程的正规系统化疗,才能杀灭小的残留癌灶以避免肿瘤复发或延迟复发的时间,这是治疗卵巢恶性肿瘤的基本原则。通过接受正规的系统化疗,卵巢恶性肿瘤患者的长期生存率已有很大的提高,因此,术后辅以正规系统化疗已经成为卵巢恶性肿瘤综合治疗的重要组成部分,由此可见卵巢癌的化疗已由过去的姑息性和一般辅助性治疗地位转变为现在常规综合治疗中不可缺少的重要环节,也是患者术后赖以长期生存的关键性治疗方法。

化疗药物和方案:化疗不是随意简单的化学药物的组合,必须强调是“正规的系统化疗”,即应选择作用机制不同、有协同抗癌作用且毒性不相重复的2~3个药物配伍组成有效的化疗方案,同时,还应注意药物的剂量、给药途径、间隔时间、化疗疗程数等也必须科学、合理。下面介绍目前常用于卵巢上皮癌的化疗方案:

(1)CP方案:环磷酰胺(CTX)600mg/m2,静脉推注一次;顺铂(DDP)75~100mg/m2,静脉滴注或腹腔注射,一次,每3~4周重复1次,连用6~8次。这是治疗卵巢上皮性癌的传统经典化疗方案。

(2)TP方案:紫杉醇75~100mg/m2,静脉滴注(3小时内)或腹腔注射,一次;顺铂(DDP)75~100mg/m2,静脉滴注或腹腔注射,一次,每3~4周重复1次,连用6~8次。紫杉醇本是治疗卵巢癌的二线药,对DDP耐药的患者经紫杉醇治疗,有效率仍有22%,GOG已将TP联合化疗作为卵巢癌的一线化疗方案之一,逐渐代替CP方案。

(3)CAP方案:环磷酰胺(CTX)600mg/m2,静脉推注;多柔比星(ADM)50mg/m2,静脉注射,一次,用足300mg即为终身剂量;顺铂(DDP)75~100mg/m2,静脉滴注或腹腔注射,一次,每3~4周重复1次,连用6~8次。

(4)PV方案:顺铂(DDP)75~100mg/m2,静脉滴注或腹腔注射,一次,每3~4周重复1次,连用6~8次;足叶乙甙(VP-16)100mg/m2,静脉滴注或腹腔注射,一次,每3~4周重复1次,连用6~8次。

3.化疗时间 卵巢上皮癌虽然对化疗有良好的反应性,仍易于转移复发,较长时间的持续性化疗是其治疗的一个特点,但化疗持续多久,即化疗多少疗程对患者的治疗最有益在临床上还未达成共识。化疗期限的长短主要取决于两方面,首先从疾病本身考虑,化疗时间越长越有益,经过充分的化疗,预防或延迟复发,提高生存率。其次从患者的耐受程度考虑,化学治疗的不良反应给患者带来不少痛苦,胃肠道反应、骨髓抑制、肝肾功能损害也较常见,这些不良反应使化疗不得不中断或者必须停止应用。

综合考虑以上两方面,化疗后经过临床、影像学及化验检查结果没有复发的迹象,化疗应当停止。但是有些病灶,并非经物理或影像手段都能得以检测。目前多数作者的看法是术后一年内应完成8~10个疗程,然后施行“第二次探查”,若均为阴性发现,可以停止化疗。

4.化疗途径 上皮癌的化疗,除了全身用药(经静脉或口服)外,还有以下几个途径,或称区域性化疗。

(1)腹腔化疗:因为卵巢上皮癌容易在盆腹腔内广泛转移种植,即使做了细胞减灭术,仍不能排除细小颗粒癌灶的残留。由此可见,卵巢上皮癌采用腹腔化疗应该是合理的,直接的化学药物腹腔内灌注,可使局部获得的药物浓度是静脉注射的10~1000倍,可达到杀灭作用。腹腔化疗还可以减轻腹水,且全身反应轻,所以对于一般情况差,难以耐受系统用药及有明显腹水者更适合腹腔化疗。

腹腔化疗的优点:①盆腹腔内局部药物浓度明显增高。②增加了药物与肿瘤的广泛接触和药物对肿瘤的渗透。③降低了血液循环中的药物浓度,同时减少了化疗的不良反应。④药物可通过门静脉吸收,对肝转移有较好的治疗。

禁忌证:①腹腔严重粘连。②全腹放疗史。③病变已超出腹腔范围。

(2)腹腔与静脉双途径化疗:腹腔化疗对盆腹腔内局部病灶的治疗作用明显优于全身用药(静脉化疗或口服化疗),但对远处转移病灶或病变已超出腹腔范围患者的治疗作用会受到限制,所以在完成一个方案时,腹腔和静脉双途径化疗给药可互补不足,取得较好疗效。

(3)动脉灌注化疗:卵巢上皮癌的化疗多用髂内动脉化疗,目的在于提高髂内动脉血流中的药物浓度、可从腹壁下动脉逆行插管,也可于术中行髂内动脉插管,还可以自股动脉插管。多用于盆腔固定包块的化疗,术前应用使包块缩小,为患者创造手术机会。亦可用于盆腔内的复发肿块的化疗。但对于首次手术后的辅助化疗,其意义尚难肯定。

5.巩固(或加强)化疗 巩固化疗又称加强化疗或维持化疗,是指经过细胞减灭术后辅助6~8疗程化疗结束后半年,再次给予2~3个疗程的化疗。在卵巢上皮性癌患者经过目前标准的一线化疗后是否有必要常规应用巩固化疗一直存有争议。达到临床完全缓解的患者虽然临床上已无肿瘤存在的客观证据,但体内仍可能残存高达1×109个癌细胞,只有将癌细胞杀灭至1×104~1×105个时,残存的癌细胞才有可能被机体自身的免疫系统所杀灭,从而达到根治的目的。从理论上讲,若要防止复发,达到根治效果,单纯一线化疗达到临床完全缓解是不够的,其后的巩固化疗可能有其必要性。为此,近年来国内外开展了一系列临床研究,探讨卵巢上皮性癌巩固化疗的临床应用价值,但结果却显示,巩固化疗用于卵巢上皮性癌的常规治疗目前尚缺乏有力的循证医学依据。尽管有研究显示巩固化疗可使患者的肿瘤无进展生存期延长,但尚缺乏总生存期延长的证据,且是以增加不良反应,降低生活质量为代价。当前,仍应强调卵巢上皮性癌早期诊断和一线化疗规范化的重要性。

6.放疗 上皮性卵巢癌对放射治疗的敏感性差,但盆腹腔内其他器官对放射的耐受量低,使卵巢癌在放射治疗时往往受脏器耐受量的限制而放射量不足,无法控制残余病灶。仅给予部分控制量,就会有相当一部分患者会发生严重肠道的并发症。文献报道,腹腔放射量30Gy,盆腔放射量50Gy,就会有30%左右的患者出现小肠梗阻,并须手术处理。另外卵巢癌术后主要依靠化学治疗来杀灭残留的肿瘤细胞,而大面积照射后,骨髓抑制难以及时配合化学治疗,反而影响疗效,因此本病的放射治疗,至今尚有争议。综上所述,只有下列情况可以考虑放射治疗:

(1)Ⅱ期上皮性卵巢癌手术基本切除干净或残余病灶直径在2cm以下,可术后加用盆腔放射。

(2)Ⅲ期患者手术基本切除病灶或残余病灶直径在0.5cm以下,可加用腹盆腔照射。

(3)晚期病例的姑息性放射治疗,仅可减轻痛苦,稍延长生命。