一、细胞因子风暴

细胞因子风暴（Cytokine Storm）是指机体感染微生物后引起体液中多种细胞因子如肿瘤坏死因子（TNF-），白细胞介素（IL）如IL-1、IL-6、IL-8、IL-12，干扰素（IFN）如IFN-、IFN-、IFN-，还有单核细胞趋化蛋白1（MCP-1）等迅速大量产生的现象，是引起急性呼吸窘迫综合征（acute respiratory distress syndrome，ARDS）和多器官功能衰竭（multiple organ failure，MOF）的重要原因。在正常状态下，机体的促炎性细胞因子与抗炎性细胞因子水平保持相对平衡，当病毒侵入机体时可异常激活包括树突状细胞、巨噬细胞、淋巴细胞和自然杀伤细胞（NK细胞）在内的多种免疫细胞。这些细胞释放大量细胞因子，这其中的促炎性细胞因子又可趋化更多免疫细胞形成正反馈循环，当体内的细胞因子到达某一阈值即可引起细胞因子风暴。患者轻则表现为发热、头痛、乏力等，重则出现弥漫性血管内凝血、休克、MOF，甚至死亡。(https://www.daowen.com)

COVID-19患者由轻型转为重型可能是细胞因子风暴所致。在鼻腔及呼吸道黏膜细胞富含SARS-CoV-2进入细胞所需的受体蛋白ACE2，SARS-CoV-2的S蛋白与细胞ACE2的亲和力及膜融合能力非常强，而ACE2的功能是调控炎性反应。亦有研究分析了人类细胞图谱联盟数据库的健康人组织的单细胞RNA测序数据后，发现另外一种SARS-CoV-2受体蛋白TMPRSS2在鼻杯状细胞（分泌细胞）、纤毛细胞及II型肺泡上皮细胞中高表达，认为鼻杯状细胞和纤毛细胞可能是SARS-CoV-2初次感染的地方，而且这两类细胞很有可能是SARSCoV-2实现高效人传人的病毒存储库，进入细胞后可劫持利用细胞器大量繁殖，并入侵新细胞，其间释放大量炎症因子。研究结果显示，收治在ICU的COVID-19患者血浆中炎症因子IL-2、IL-7、IL-10，以及粒细胞集落刺激因子、IFN-诱导蛋白、MCP-1、巨噬细胞炎症蛋白1A和TNF- 水平均显著高于非ICU患者，而IL-6水平却无显著差异。然而，另一项研究结果却显示，与轻型患者相比，重型患者IL-6水平显著增高，而CD4+T细胞、CD8+T细胞、NK细胞水平显著降低，提示重型患者出现了明显的免疫抑制。发生ARDS的1例COVID-19患者的尸检结果证实了这一点：患者肺部呈典型ARDS样改变，以淋巴细胞浸润为主；肝组织中度微血管脂肪变性；心脏未见明显组织学改变。另外，CD4+T细胞、CD8+T细胞在外周血中显著减少，但发挥促炎作用的Th17型CD4+T细胞却是增加的，且CD8+T细胞呈高细胞毒性，提示细胞因子风暴加重组织损伤，且同时诱导了过激免疫应答，从而加重炎症因子风暴，过激免疫应答产生高水平的促炎性细胞因子，最终导致呼吸衰竭或MOF。