减少致炎和凋亡相关介质的产生

1.TNFα

TNFα主要由单核细胞和巨噬细胞产生。它可以活化单核、巨噬细胞，释放超氧自由基和NO，以及IL-6，IL-1，IL-8等多种白介素提高其杀伤活性；增加中性粒细胞吞噬和产生超氧阴离子的能力，并增强ADCC功能；还可使内皮细胞表达多种黏附分子，从而加重炎症反应；其本身可通过与TNFR1结合，并进一步结合TRADD或经RIP结合RAIDD传导死亡信号激活Caspase引起肝组织凋亡。Leist等认为TNFα诱导肝细胞凋亡可能是肝组织损伤的重要启动因素。陈乃玲等人以原位杂交法检测了94例慢性肝病肝组织凋亡蛋白的表达表明，慢性乙型肝炎病毒感染相关性慢性肝病肝组织损伤与肿瘤坏死因子α（tumor necrosis factor，TNFα）和肿瘤坏死因子受体（TNFR）的激活有关。孙怡军、戴峰的实验证明TNFα也是早期酒精性肝损伤、梗阻性黄疸的重要致炎和凋亡相关介质。因此，TNFα在肝损伤的形成过程中具有重要的作用，降低TNFα是抗肝损伤的重要机制之一。

许多研究表明，中药及其有效成分可以通过减少肝损伤时TNFα的表达，达到抗肝损伤的目的。卓蕴慧等的实验表明，以制大黄、败酱草、赤芍、石菖蒲组成的清开颗粒对D-GalN+LPS和TAA腹腔注射引起的急性肝坏死大鼠血清中TNFα和NO有明显降低作用（P＜0.05，P＜0.01）。武凡等的实验表明，三七的主要成分三七皂苷可以明显减轻CCl4引起的肝损伤大鼠血清TNFα升高。吴建成等用以丹参、赤芍、蛇舌草为主药的清热凉血方对37例慢性乙肝患者进行治疗观察，发现治疗后患者血清单个核细胞内的TNFα有明显的降低，与对照组相比有显著差异（P＜0.01）。马书娟等人的实验表明，中药四逆颗粒对CCl4所致肝损伤大鼠升高的血清TNFα有明显的降低作用，与模型组相比有显著差异（P＜0.01）。陈小囡等人的实验表明丹参注射液可以明显降低大鼠酒精性肝损伤血清TNF值，与模型组比较有显著差异（P＜0.01）。Cai等在体内和体外实验中发现茵陈蒿汤显著抑制核因子kappa B（NFκB）激活和肿瘤坏死因子-α（TNF-α）产生。这些实验以中药单体和中药复方为治疗药物，以实验动物或人体为研究对象，通过对同一指标的检测表明了中药降低肝损伤时TNFα的确切作用，证实了中药抗肝损伤的这一作用途径。

2.白介素

白介素是由单核/巨噬细胞、T细胞分泌的细胞因子，在非特异免疫调节和炎症反应中起重要作用。许多白介素在肝损伤的病理过程中起关键作用，如白介素1，2，6，8，12，10，18等。其中IL-8是一种重要的趋化性细胞因子，可由单核、巨噬、内皮细胞等产生，趋化和激活中性粒细胞、静止的CD4+或CD8+T淋巴细胞和活化的NK细胞，这些细胞在组织聚集往往产生大量炎症因子，引起局部组织的强烈炎症反应。研究观察表明，中重度乙型肝炎肝组织中和酒精性肝病、丙型肝炎、肝切除术后患者血浆中IL-8含量与正常人相比明显升高，且不同程度地参与了肝损伤。再如IL-18，可由激活的肝脏枯否细胞产生，可以诱导活化T细胞和NK细胞，上调其FasL的表达，并使其分泌INFγ，后者可以进一步刺激活化单核/巨噬细胞，从而产生NO等共同形成对肝细胞的细胞毒作用。文维群等人的研究表明，慢性乙肝活动期患者外周血单个核细胞中IL-18表达显著增多，且与炎症活动度明显相关。贾红宇等研究表明慢性丙肝患者血清IL-18增多，与ALT的增高显著正相关。

目前中药对肝损伤白介素变化的研究方兴未艾，初步证明了对白介素的调节是中医药抗肝损伤的机制之一。万千红等对32名慢乙肝患者的研究表明，以清热凉血方、赤芍、丹参、白花蛇舌草等组成的中药复方可明显降低乙肝患者外周血中单个核细胞中的IL-8的表达（P＜0.01）。王连江等人的实验表明以茵陈、大黄、厚朴等组成的腑安颗粒使内毒素诱导的肝损伤大鼠体内的IL-18明显降低，（P＜0.05），且这种作用与肝功能和病理学的改善相一致。以上实验说明了调节白介素的分泌可能也是中药抗肝损伤的重要作用机制之一，但检测白介素在中医药目前的抗肝损伤实验中应用还较少，值得今后进一步深入研究。

3.Fas/FasL

Fas和FasL是介导细胞凋亡的一对膜蛋白，两者结合后通过结合细胞内的死亡受体FADD/MORT1或DAXX，进而激活Capase8或Jnk通路引起表达Fas的细胞凋亡。在多种肝病中可发现其介导的肝细胞凋亡，在病毒性肝炎中尤为明显。在慢性乙型、丙型病毒性肝炎等肝病中，国内外的研究均发现肝细胞表面Fas和FasL的表达同时增加，在汇管区等炎症活跃的区域增加明显，并随炎症的严重程度而增加。这些发现打破了经典的Fas介导的凋亡途径，即肝细胞仅表达Fas，而CTL、NK细胞表达FasL。对乙肝患者的病理切片的观察表明，随着肝组织炎症程度的加重，其Fas抗原表达也明显增强，Fas/FasL是慢性乙型肝炎肝细胞凋亡的重要机制之一，抑制肝细胞Fas表达将有助于减轻肝细胞损伤程度。对抗Fas和FasL诱导的肝细胞凋亡已成为抗肝损伤研究的新亮点。

目前在动物实验中初步证明了中药能抑制Fas和FasL表达。葫芦素B是甜瓜蒂的有效成分，蒋远明等的实验发现在LPS所致的肝损伤模型中，葫芦素B组肝脏内凋亡细胞数和Fas、FasL阳性细胞数均明显低于LPS模型组，并有显著性差异，说明葫芦素B可通过抑制Fas和FasL表达，从而抗肝细胞凋亡，产生保肝作用。黄才国等人的实验表明，玄参中苯丙素苷可以明显减少D-氨基半乳糖诱导的大鼠肝细胞的Fas和FasL的表达（P＜0.01），从而减少肝组织的凋亡。此外还有人的实验表明在D-GalN肝损伤模型中，肝组织中Fas/FasL表达程度随肝组织炎症坏死加重而增加，中药复方赤芍承气汤可明显减轻肝细胞中Fas和FasL阳性表达，与模型组相比有明显差异（P＜0.01），提示赤芍承气汤可以通过降低Fas/FasL阳性率抑制肝细胞凋亡，减轻肝组织病理损害。黄以群等临床研究对黄疸型肝炎患者103份血清及部分肝组织标本进行Fas/FasL的表达分析，其中治疗组52例，以大黄粉6—10克每天冲服，对照组51例，以门冬氨酸佳美片0.45克，每日三次，结果表明：经大黄治疗后，患者肝脏病理明显改善的同时，肝组织及血清中ALT、TB、Fas/FasL水平明显下降，与治疗前及对照组治疗后比较，有显著性差异。此结果提示Fas/FasL系统介导的细胞凋亡参与了黄疸型肝炎的发病机制，大黄通过调节Fas/FasL系统的表达发挥其治疗作用。