附录3　关于两性霉素B三种制剂的对比小结

多烯抗生素两性霉素B是广谱强效抗真菌药物，目前临床主要用于治疗深部真菌感染。目前临床中使用的两性霉素B脂质制剂有3种：①两性霉素B脂质复合物（amphotericin B lipid complex，ABLC）；②两性霉素B胆固醇硫酸酯（amphotericin B colloidal dispersion，ABCD）；③两性霉素B脂质体（liposomal amphotericin B，LAmB）。但其传统的脱氧胆酸盐制剂（amphotericin B deoxycholate，AmBD）往往因副作用大而不能足量使用，影响了其治疗效果。相比传统制剂，新的脂质制剂技术可大为改善两性霉素B安全性，使足量使用成为可能，从而有效提升了临床疗效。

（1）结构对比：两性霉素B由于其水溶性较差，传统制剂AmBD以脱氧胆酸钠为增溶剂，和两性霉素B以摩尔比1∶2混合，以提升两性霉素B的溶解度。两性霉素B脂质复合物（ABLC）是由两性霉素B与磷脂复合物交织成盘状结构；两性霉素B胆固醇硫酸酯（ABCD）是由两性霉素B与胆固醇硫酸酯混合而成；两性霉素B脂质体（LAmB）是由磷脂（含饱和脂肪酸侧链）与脂质微粒（胆固醇）将两性霉素B进行包裹而成，具有较高的稳定性，能使两性霉素B尽可能在疏水层中保留最大的含量，降低与肌体中胆固醇的结合而增强对真菌细胞麦角固醇的结合，从而发挥两性霉素B的最大杀菌能力，LAmB同时能减慢两性霉素B向各组织的释放速度，从而减少对人体器官的损伤。4种两性霉素B制剂对比见表2-14。

表2-14　两性霉素B制剂的结构特点与药物代谢动力学参数

注：AUC表示血药浓度-时间曲线下面积；Cl表示清除率；C max表示血峰浓度；t 1/2表示半衰期；V SS表示表观分布容积；a最新研究显示单剂两性霉素B脱氧胆酸盐0.6mg/kg的终末消除半衰期约为127h；b最新研究显示单剂两性霉素B胆固醇硫酸酯1.0 mg/kg的终末期消除半衰期为250h；c美国药品说明书指出，根据给药后在1个给药间隔（24h）内测量的两性霉素B总浓度，平均半衰期为7～10h，但根据用药后49 d内测得的两性霉素B总浓度，平均半衰期为100～153 h。

（2）临床应用：针对念珠菌、曲霉菌及毛霉菌的深部感染治疗，目前国际上的多个指南均一致将脂质体作为两性霉素B制剂的优先推荐，甚至在一些疾病中将脱氧胆酸盐等制剂列为不推荐使用。

（3）安全性：脂质制剂进入体内后，ABLC与ABCD大部分被网状内皮系统吞噬，而LAmB本身保持稳定结构，游离后与LDL结合的两性霉素B分子远低于AmBD，因此其肾毒性得到了明显改善；脂质制剂中，ABLC不刺激促炎信号分子TLR2和CD14，因而不增加促炎细胞因子的分泌。LAmB的小尺寸和负电荷将TLR2型应答转变为TLR4型应答，这降低了促炎细胞因子的上调进而减弱了输液反应，但ABCD表现出与AmBD相似的炎症基因上调趋势，相关的输液反应甚至高于AmBD。临床研究显示，与ABLC相比，LAmB的输液相关反应发生率显著降低，包括寒战和发热等；LAmB的肾毒性（根据血清肌酐水平的增加确定）显著降低；与ABLC相比，LAmB因药物毒性而停药的频率也显著降低。