【TIA与脑缺血耐受机制】
动物实验证实预先反复短暂脑缺血后，继而再持续性缺血所造成的脑组织损伤较轻，即为缺血耐受现象。临床研究也表明，有反复TIA发病史者的脑梗死范围小。但其产生的具体机制还并不十分清楚。
1.脑缺血耐受因素
（1）血管因素：动物实验证实沙鼠大脑中动脉闭塞前予以持续14d的低灌注能够诱导侧支循环产生，减少闭塞后鼠脑梗死面积，提示持续的低脑灌注压是有效侧支循环建立所必需的。侧支循环形成可能与下列因素有关：①血流剪切力对血管内皮细胞的激活;②单核细胞浸润;③平滑肌细胞增殖和血管扩张。生长因子和细胞活素（如血管内皮生长因子、粒细胞-巨噬细胞刺激集落因子等）也参与了脑内侧支循环的建立。
（2）腺苷：腺苷在中枢神经系统是一种重要的内源性抑制性神经递质，是缺血耐受机制中最早研究的递质。其对缺血、缺氧敏感，作用于细胞膜表面腺苷受体。在缺血脑组织中，细胞内ATP外流，促使腺苷大量形成，随即被运送至细胞外。另外，缺血周围组织细胞外核苷酸的破坏也引起腺苷含量升高。腺苷主要通过降低脑组织的能量代谢、减轻细胞毒性而发挥起保护神经细胞的作用。对急性期脑缺血患者血清中腺苷含量进行了测定，结果表明体内腺苷含量高于对照组。
（3）兴奋性氨基酸：脑缺血发生后，脑组织、血液及脑脊液中多种兴奋性氨基酸含量异常增高，产生神经细胞毒性作用。N-甲基-D-天门冬氨酸（NMDA）受体在缺血耐受中起重要作用，能保护鼠脑海马神经元抵抗兴奋性氨基酸毒的损害，提示缓和刺激NMDA受体可促进神经元生存。研究还发现缺血预处理后NMDA受体不仅抑制JNK1/2（一种细胞凋亡蛋白）和C-Jun（JNK上游信号蛋白，启动细胞凋亡蛋白转录与表达）的活性，而且还可通过增强Akt1（蛋白激酶B）的活性抑制JNK信号传导通路的激活。NMDA对神经元的作用是双重的，而且与其数量有关。次毒性剂量NMDA具有保护神经元、对抗凋亡和拮抗谷氨酸兴奋性毒性作用，并至少持续48h，而较高浓度的NMDA则产生相反效应。其主要机制是毒性水平NMDA促使Ca2+进入线粒体内蓄积并单向转运，对细胞膜自发动作电位产生抑制作用，以至神经元长时间地去极化，引起大量神经元衰减。虽然次毒性剂量NMDA也增加线粒体内的Ca2+，但只是瞬间的Ca2+高度振动，并促进神经元放电。这种Ca2+内流可归于动作电位的产生，可随着钠通道阻断而消除。
（4）热休克蛋白（heat shock proteins，HSP）：HSP是机体细胞在受到高温、缺血、缺氧、重金属盐、病毒感染等病理刺激下产生的一组蛋白质，按分子质量不同可分为HSP90、HSP70和小分子量HSP三个家族。其中HSP70是一类最保守、最重要的HSP，在脑缺血耐受中起重要作用。很早就有人发现脑缺血预处理过程能增加HSP的表达。在哺乳动物脑缺血预处理时突触丰富的区域HSP的表达明显过度，而且发现神经元的缺血耐受不仅依赖自身HSP的表达还能被邻近的神经胶质细胞表达的HSP补充。上述现象的可能机制是短暂缺血后的神经细胞通过cGMP信号转导途径诱导胞质内的HSP70、Trx1和Bcl-2的表达，其中HSP70在脑缺血耐受诱导阶段起着重要作用。
（5）低氧诱导因子-1和促红细胞生成素：低氧诱导因子-1是细胞内氧浓度的感受器，低氧可以诱发它产生。它产生缺血耐受的机制主要是调节了多种低氧诱导基因的表达，如促红细胞生成素、葡萄糖载体、糖酵解酶以及内皮生长因子等。促红细胞生成素（EPO）在缺血耐受的产生也发挥了重要作用。EPO和其受体在中枢神经系统也有表达，具有潜在的神经保护作用。用每天20mg/kg的3-硝基丙酸预处理兔的模型，结果发现促红细胞生成素在兔的基底节区和海马区增加明显，在大脑皮质也有所增加，证实3-硝基丙酸诱导产生的缺血耐受与EPO的表达增加有关。促红细胞生成素是一种神经保护因子，对局灶性和全脑梗死均有保护作用。促红细胞生成素保护作用的机制可能与减少NO介导的氧自由基的形成、减轻兴奋性氨基酸的毒性作用、抑制神经元凋亡、抗炎、促进血管新生等有关。
（6）K+-ATP通道：在缺血/缺氧条件，Na+-K+-Cl-协同运输异构1（NKCC1）可使星形胶质细胞内Na+浓度增加4～7倍。细胞内Na+负荷产生Na+/Ca2+交换（NCX）反转，导致线粒体和内质网内Ca2+蓄积，触发有害的Ca2+依赖信号传导级联反应，引起线粒体膜电位长时间去极化，触发细胞凋亡程序导致星形胶质细胞死亡。K+-ATP通道在低氧和缺血状态下能够开放，并能减少能量的消耗，在黑质网状神经元内K+-ATP通道还直接参与脑保护，对抗弥漫性缺氧效应。其可能机制包括：①防止受缺血损伤的细胞过度去极化;②使缺血损伤的细胞膜产生低氧超极化，抵消低氧引起细胞过度去极化，提高神经元在缺血缺氧情况下的生存能力。(https://www.daowen.com)
（7）其他：胶质细胞在缺血耐受形成中发挥一定作用。研究表明，沙土鼠脑缺血模型预处理组海马和齿状回均可见小胶质细胞和星形细胞被激活，表达增加。这说明星形细胞参与了脑缺血耐受的形成过程。抑制凋亡基因Bcl-2家族编码了与抑制凋亡有关的蛋白，细胞色素C的释放通过凋亡体的形成，激活细胞内源性凋亡途径，造成细胞死亡。这些蛋白中，Bcl-2和Bcl-xl抑制了凋亡。他们还发现Bcl-2和Bcl-xl的免疫反应在6min缺血预处理后48h达到高峰，7d达到基线水平，与缺血耐受的产生与持续时间相符。
2.影响TIA产生脑保护的因素
（1）TIA发作的持续时间：缺血耐受的效果与TIA持续时间有关。有过TIA且持续10～20min的患者，对之后发生的脑梗死有较好的保护作用。此类患者的预后好于之前无TIA或有TIA但持续时间短于10min或超过20min的患者。推测脑缺血20min对是否产生脑保护是个“关键时间”。TIA持续时间在10～20min的脑梗死患者与无TIA的脑梗死患者比较，神经功能缺损评分有显著统计学差异，而TIA持续时间小于10min或大于20min的脑梗死患者与无TIA的脑梗死患者比较则无差异。推测可能不足10min的TIA难以形成保护作用，而大于20min则易导致神经元坏死，也不能形成保护作用。
（2）TIA发作频率：研究表明，TIA发作2～3次后出现脑梗死的患者与病前无TIA发作的脑梗死患者相比，前者脑梗死后神经功能受损较轻，仅发作1次或3次以上者与未发生TIA者预后相似，这可能因为1次发作缺血时间太短，不足以产生缺血耐受;而发作大于3次，则可能由于累积性损伤，特别是在发作间隔短暂，神经元发生坏死时，还不能产生缺血耐受。
（3）TIA与脑梗死间隔时间：有资料表明，缺血耐受属短暂现象，发生于第1次TIA后至少24h，持续5～7d。在TIA发作后1周内出现脑梗死者，其神经功能缺损较轻，预后较好。所以推测作为对后继脑梗死有保护作用的TIA与脑梗死的间隔期应该不超过1周。
（4）TIA与脑梗死体积：研究表明，脑梗死前有TIA发作的患者梗死体积小，神经功能缺损程度较轻，提示TIA发作可以缩小梗死范围，改善脑梗死患者的近期预后。通过MRI（磁共振成像）研究发现，TIA发作与脑梗死发生的间隔时间小于4周与大于4周相比，前者梗死面积明显减少，梗死区血流量较多，平均血流速度和弥散加权扩散系数均好于后者。
脑缺血耐受为外界激活机体内在的保护机制所致。研究脑缺血耐受可以阐明脑缺血时机体的内源性保护机制，有助于开发神经保护药物，并可以通过提高神经元对缺血缺氧的耐受，延长缺血性脑血管病的治疗窗，减轻缺血性卒中的临床后遗症。研究脑缺血耐受可为新的脑保护药物的开发提供理论依据。