肿瘤发生的常见致病因素
第二节 肿瘤发生的常见致病因素
肿瘤的病因非常复杂，常常是一种致癌因素可诱发多种肿瘤，而一种肿瘤又可能有多种病因。人类通常是暴露于复杂的致癌物混合物，而不是单一的致癌因素。此种复杂性使研究肿瘤病因面临极大的挑战。总的来说，到目前为止，大多数肿瘤的病因还没有被完全了解。现在普遍认为，绝大多数肿瘤是环境因素与细胞的遗传物质相互作用引起的。环境因素是指诸如香烟、膳食成分、环境污染物、药物、辐射和感染原等（即化学因素、生物因素、物理因素）。
一、化学致癌因素
（一）直接作用的化学致癌物
这类化学致癌物不需要体内代谢活化即可致癌，一般为弱致癌剂，致癌时间长。在化学结构上都具有亲电子结构的基团，如氮芥、环氧化物等。这些化合物在自然环境下很不稳定，进入机体后，致癌物直接共价结合到生物大分子的亲核基团，形成加合物，导致DNA突变。化学致癌物大多数是致突变剂，这类致癌物是直接接触致癌。因此，预防此类致癌物作用，要限制职业性接触。
1.烷化剂与酰化剂 有致癌作用的烷化剂包括氮芥、硫芥类、亚硝酸胺类、磺酸酯类、环氧化物、内酯类与卤醚类中的一些化合物，以及某些硫酸酯与亚硫酸酯。例如，抗癌药物中的环磷酰胺、氮芥等，这类具有致癌性的药物可在应用相当长时间以后又发第二种肿瘤。
2.其他直接致癌物 金属因素对人类也有致癌作用，如铬（Cr）、镍（Ni）、砷（As）、镉（Cd）、铍（Be）等。研究证明，炼镍工人鼻癌与肺癌高发；镉与前列腺癌、肾癌发病有关，镉可引起肺癌等。一些非金属元素和有机化合物也有致癌性，如砷可诱发皮肤癌；聚乙烯可致塑料工人的肝血管瘤；苯可能导致白血病的发生。动物实验证明各种石棉注入胸膜腔几乎全部发生间皮瘤。
（二）间接作用的化学致癌物
这类致癌物需经酶的代谢产生最终致癌物，共价结合到大分子上引起细胞癌变，成为间接作用的化学致癌物。
1.多芳香烃类 包括3、4-苯并芘（Bap）、3-甲基胆蒽（3-MC）等，主要源于工业废气、汽车废气，烧烤肉、鱼食品中含较高量的多环芳烃。此类致癌物主要诱发肺癌和皮肤癌。
2.芳香胺类和偶氮燃料类 包括联苯胺、品红、乙荼胺等，主要致膀胱癌、肝癌等。芳香胺类化合物的活化是肝通过细胞色素氧化酶P450系统使其N端羟化形成羟胺衍生物，然后与葡萄糖醛酸结合形成葡萄糖苷酸从泌尿系统排除，在膀胱水解释放活化的羟胺而致膀胱癌、肝癌、肠癌、乳腺癌等。
3.亚硝胺类 这类化合物广泛存在于环境、食品中，环境中的亚硝胺主要来源于工业废气及汽车废气；食品中的亚硝胺主要来自于腌肉、鱼及腌菜中等。亚硝基化合物是重要的环境化学致癌物，致癌谱很广，可诱发肝、食道、肾、鼻咽等肿瘤。目前已知的亚硝基化合物约有300多种，经动物实验证明，其中约有90%具有致癌活性。
4.烟草 为人类肯定的致癌物，不论其使用方式如何都是有致癌性的。值得注意的是烟草特殊亚硝胺类化学物（TSNA），为烟草加工过程中，烟草中主要的烟碱和新烟碱一类化学物被亚硝化和还原而产生的衍生物，目前已检出多个致癌物。
5.霉菌毒素 目前已知的霉菌毒素有200多种，相当一部分是致癌的，常见的有黄曲霉毒素、杂色曲霉素、灰黄霉素等。霉菌毒素主要诱发肝癌、肾癌，亦可诱发皮肤癌、淋巴肉瘤等。
黄曲霉素广泛存在于高温潮湿地区的毒变食品中，尤以霉变的花生、玉米及谷类含量最多。黄曲霉素有许多种，毒性与致癌性最强的是黄曲霉素B1，黄曲霉毒素进入人体内可形成环氧化合物，然后再水解与DNA等大分子结合诱发肿瘤。
二、物理致癌因素
物理性致癌因素主要是电离辐射、紫外线，它们是一种电磁波，其致癌效应的潜伏性很长。
（一）电离辐射
1.包括X射线、γ射线及质子、中子等亚原子微粒的辐射。暴露于自然界或工业、医学及其他来源的电离辐射可引起各种癌症，包括白血病、乳腺癌、皮肤癌和甲状腺癌。骨、造血系统、肺等是对放射线敏感的器官。
2.辐射致癌机制 主要与癌基因激活或者灭活肿瘤抑制基因和DNA损伤有关。由电离辐射的直接作用或自由基的间接作用造成细胞DNA损伤。由于与辐射有关的肿瘤的潜伏期较长，因此，肿瘤最终可能在辐射所损伤细胞的后代又收到其他环境因素所致的附加突变之后，才能出现。
（二）紫外线(https://www.daowen.com)
太阳光是紫外线辐射的主要来源，长期的紫外光照射可以引起皮肤癌，尤其是高度暴露的白种人人群，但只限于270～340nm波长的光谱范围。紫外线与黑色素瘤也有关系，接近赤道的地方黑色素瘤发生率较高。低频电磁场也可能与癌症有关，但尚未定论。
三、生物性致癌因素
（一）微生物感染
虽然大多数肿瘤是不能传染的，但业已明确某些RNA病毒如人T细胞白血病病毒-1（HTLV-1）和HTLV-2病毒可以引起白血病、淋巴瘤等；某些DNA病毒如乙型肝炎病毒（HBV）和丙型肝炎病毒（HCV）、EB病毒、高危险型的人乳头瘤病毒（HPV）分别可导致肝癌、Burkitt淋巴瘤、鼻咽癌、Hodgkin氏淋巴瘤和宫颈癌等。较近的资料还表明幽门螺杆菌（H.pylori，Hp）也有致癌性，与胃淋巴瘤的发生有关。目前至少有8种病毒已被证实与人的一些肿瘤相关，虽然其相关性的确定程度不同。其他致癌的生物因素包括一些细菌和寄生虫。据1995年资料估计，生物因素引起的肿瘤占人类肿瘤总数的18%。
（二）常见肿瘤病毒
1.人类T细胞白血病/淋巴瘤病毒-1 是与人类肿瘤发生密切相关的一种RNA病毒，转化的靶细胞是CD4+的T细胞（辅助T细胞）。HTLA-1是人类通过性交、血液制品和哺乳传播的。易感人群发生白血病的概率为1%，潜伏期20～30年。
2.Epstein-Barr病毒（EBV）与EBV有关的人类肿瘤是伯基特淋巴瘤和鼻咽癌。在NPC中，EBNA1是维持潜伏状态所必需的，LMP1在体外能使上皮细胞分化障碍，并发生明显的形态学变化。LMP1基因转染PHEK-1细胞，使其由原来的扁平、多角形转变成梭形、多层生长的细胞。估计LMP1在鼻咽上皮癌变早期起重要作用，使其分化成熟障碍，在其他因素共同作用下，最终导致鼻咽上皮细胞形成肿瘤。
3.乙型肝炎病毒（HBV）流行病学调查发现，慢性HBV感染与肝细胞性肝癌的发生有密切的关系。HBsAg阳性的HCC患者，肝癌细胞中可检出整合或游离的HBV DNA。研究表明HBV编码的X基因具有一定的转化细胞的功能，动物致癌实验证明能引起实验性肝癌。用HBV疫苗预防乙型肝炎的发生，有可能降低和控制肝癌的发生。
4.人类乳头状瘤病毒（HPV）该类病毒目前已分离出50种以上。HPV与人类上皮性肿瘤，主要是与子宫颈和肛门生殖区域的鳞状细胞癌的发生有关。
四、肿瘤发生的其他因素
（一）慢性疾病
不少资料说明，在慢性瘢痕的基础上易发癌症。如幽门螺杆菌感染引起的胃黏膜慢性炎症是胃癌发生的基础。皮肤长期不愈的慢性溃疡可能发生癌变。肺结核的瘢痕可发生“瘢痕癌”；在我国西北地区常将由于热炕烧伤瘢痕引起的皮肤癌称为“炕癌”，血吸虫病高发区大肠癌也多，这可能也是慢性感染的结果。
（二）营养因素
营养与癌也有密切关系。据估计在全部人的癌症中有1/3是由于营养因素造成的。进一步确定这些因素在人类癌症漫长而复杂的发生过程中的作用，无疑是十分必要和有益的。维生素A和它的类似物（通称维甲类）与上皮分化有关。食物中天然维甲类β-胡萝卜素的摄入量与十几年后几种癌的发生呈负相关，而其中最突出的是肺癌。另一令人瞩目的是大肠癌与脂肪类膳食的关系。新加坡建国30余年大肠癌已经在常见肿瘤中居第二位，特别值得我国参考。已证明过多的热量和肥胖会导致乳腺癌、大肠癌、胰腺癌的发生率增高。
（三）免疫抑制
器官移植长期需要应用免疫抑制剂的患者癌症发病率明显高于一般人群。艾滋病患者容易发生多发血管肉瘤（Kaposi氏肉瘤）和淋巴瘤。各种疾病需要长期应用免疫抑制剂时应当衡量可能带来的危害。
（四）遗传因素
大多数人类肿瘤是环境因素引起的。然而，同样暴露于特定致癌物，有些人发病而其他人则不发病；此外，有些肿瘤具有明显的家族聚集现象。这些事实提示，肿瘤的发生还与个人的遗传因素有关。目前认为，环境因素是肿瘤发生的始动因素，而个人的遗传特征决定肿瘤的易感性。
目前医学和其他生物科学对癌症研究最热门也是最令人鼓舞的课题是基因研究。与癌发生有关基因异常包括抑癌基因的变异或丢失，或癌基因的激活。引起这些变异的原因很复杂，包括病毒癌基因插入，化学和物理因素引起基因突变和结构损伤。这些改变有的可以遗传，使携带者易患癌症。
（张红梅 程雄飞）