肿瘤治疗效果的评价

第二节　肿瘤治疗效果的评价

肿瘤治疗效果的评价，过去多采用5年生存率和根据肿瘤大小变化的肿瘤缓解率来评价。目前生活质量、临床受益反应、无病生存、肿瘤遗传学环节等开始受到重视。

一、肿瘤缓解率

即肿瘤反应率，是评价抗肿瘤药物治疗效果的主要指标。目前评价肿瘤缓解率的标准主要有WHO疗效评价标准与RECIST。

（一）WHO疗效评价标准

该标准的主要特点是通过测量肿瘤长和宽两个方向的最大径，计算出肿瘤体积，药物治疗后肿瘤体积大小的变化为疗效评价的依据。

完全缓解（CR）：病灶完全消失并维持4周以上。

部分缓解（PR）：肿瘤最大直径及最大垂直直径的乘积缩小达50%，其他病变无增大，持续超过4周以上。

病变稳定（SD）：病变两径乘积缩小不超过50%，增大不超过25%，无新病灶出现。病变进展（PD）：病变两径乘积增大超过25%或出现新病灶。

（二）实体瘤的疗效评价标准（RECIST）

RECIST较WHO疗效评价标准更加简便可靠，在食管癌、胃癌、淋巴瘤等恶性肿瘤的疗效评价中有较高的可操作性，而WHO对于上述肿瘤的疗效评价很难执行。

1.肿瘤病灶的测量

（1）肿瘤病灶基线的定义

1）肿瘤病灶基线分为可测量病灶（至少有一个可测量病灶）：用常规技术，病灶直径长度＞20mm或螺旋CT＞10mm的可以精确测量的病灶。

2）不可测量病灶：所有其他病变（包括小病灶即常规技术长径＜20mm或螺旋CT＜10 mm）包括骨病灶、脑膜病变、腹水、胸水、心包积液、炎症乳腺癌、皮肤或肺的癌性淋巴管炎、影像学不能确诊和随诊的腹部肿块和囊性病灶。

（2）测量方法：基线和随诊应用同样的技术和方法评估病灶。①临床表浅病灶如可扪及的淋巴结或皮肤结节可作为可测量病灶，皮肤病灶应用有标尺大小的彩色照片。②胸部X片：有清晰明确的病灶可作为可测量病灶，但最好用CT扫描。③CT和MRI：对于判断可测量的目标病灶评价疗效，CT和MRI是目前最好的并可重复随诊的方法。对于胸、腹和盆腔，CT和MRI用10mm或更薄的层面扫描，螺旋CT用5mm层面连续扫描，而头颈部及特殊部位要用特殊的方案。④超声捡查：当研究的观察是客观肿瘤疗效时，超声波不能用于测量肿瘤病灶，仅可用于测量表浅可扪及的淋巴结、皮下结节和甲状腺结节，亦可用于确认临床查体后浅表病灶的完全消失。⑤内窥镜和腹腔镜：作为客观肿瘤疗效评价至今尚未广泛充分的应用，仅在有争议的病灶或有明确验证目的高水平的研究中心中应用。这种方法取得的活检标本可证实病理组织上的CR。⑥肿瘤标志物：不能单独应用判断疗效。但治疗前肿瘤标志物高于正常水平时，临床评价CR时，所有的标志物需恢复正常。疾病进展的要求是肿瘤标志物的增加必须伴有可见病灶进展。⑦细胞学和病理组织学：在少数病例，细胞学和病理组织学可用于鉴别CR和PR，区分治疗后的良性病变还是残存的恶性病变。治疗中出现的任何渗出，需细胞学区别肿瘤的缓解、稳定及进展。

2.肿瘤缓解的评价

（1）肿瘤病灶基线的评价：要确立基线的全部肿瘤负荷，对此在其后的测量中进行比较，可测量的目标病灶至少有一个，如是有限的孤立的病灶需组织病理学证实。

1）可测量的目标病灶：应代表所有累及的器官，每个脏器最多5个病灶，全部病灶总数最多10个作为目标病灶，并在基线时测量并记录。目标病灶应根据病灶长径大小和可准确重复测量性来选择。所有目标病灶的长度总和，作为有效缓解记录的参考基线。

2）非目标病灶：所有其他病灶应作为非目标病灶并在基线上记录，不需测量的病灶在随诊期间要注意其存在或消失。

3）缓解的标准

目标病灶的评价：

CR ：所有目标病灶消失，无新肿瘤出现，肿瘤指标下降到正常，维持4周以上。

PR ：基线病灶长径总和缩小30%，维持4周以上。

SD ：基线病灶长径总和有缩小但未达PR或有增加但未达PD。

PD ：基线病灶长径总和增加20%，或出现新病灶。

非目标病灶的评价：

CR ：所有非目标病灶消失和肿瘤标志物水平正常。

PD ：出现一个或多个新病灶或/和存在非目标病灶进展。

SD ：一个或多个非目标病灶和/或肿瘤标志物高于正常持续存在。

（2）总的疗效评价（表10-2）

1）最佳缓解评估：最佳缓解评估是指治疗开始后最小的测量记录直到疾病进展/复发（最小测量记录作为进展的参考）；虽然没有PD证据，但因全身情况恶化而停止治疗者应为“症状恶化”并在停止治疗后详细记录肿瘤客观进展情况。要明确早期进展、早期死亡及不能评价的病人。在某些情况下，很难辨别残存肿瘤病灶和正常组织，评价CR时，在4周后确认前，应使用细针穿刺或活检检查残存病灶。(https://www.daowen.com)

2）肿瘤重新评价的频率：肿瘤重新评价的频率决定于治疗方案，实际上治疗的获益时间是不清楚的，每2周期（6～8周）的重新评价是合理的，在特殊的情况下应调整为更短或更长的时间。治疗结束后，需重新评价肿瘤决定于临床试验的end points，是缓解率还是到出现事件时间（Time to event、TTE）即到进展/死亡时间（Time to progression、TTP/Time to death、TTD），如为TTP/TTD那需要常规重复的评估，二次评估间隔时间没有严格的规定。

3）确认：客观疗效确认的目的是避免RR的偏高，CR、PR肿瘤测量的变化必须反复判断证实，必须在首次评价至少4周后复核确认，由试验方案决定的更长时间的确认同样也是合适的。SD病人在治疗后最少间隔6～8周，病灶测量至少有一次SD。对于以无进展生存（Progression-free survival、PFS）和总生存（Overall survival，OS）为观察终点的临床研究并不需要反复的确证肿瘤大小的变化。

4）缓解期：是从首次测量CR或PR时直到首次疾病复发或进展时。

5）稳定期：是从治疗开始到疾病进展的时间，SD期与临床的相关性因不同的肿瘤类型、不同的分化程度而变化。

缓解期、稳定期以及PFS受基线评价后随诊频率的影响，由于受到疾病的类型、分期、治疗周期及临床实践等多种因素的影响，至今尚不能确定基本的随诊频率，这在一定程度上影响了试验end points的准确度。

6）PFS/TTP：在一些情况下（如脑肿瘤或非细胞毒药物的研究　）PFS/TTP可考虑为作为研究的观察终点，尤其是非细胞毒作用机制的生物药物的初步评估。

7）独立的专家委员会：对于CR、PR是主要的研究观察终点，强调所有缓解都必须被研究外的独立专家委员会检查。

表10-2　总疗效评价

3.结果报告 试验中的所有病人包括偏离了治疗方案或不合格的病人必须判断对治疗的疗效（Intend to treatment、ITT），每个病人都必须按如下分类　CR、PR、SD、PD、死于肿瘤、死于毒性、死于其他肿瘤、不明（没有足够的资料评估）。所有符合标准合格的病人都应包括在RR的分析中，所有PD和死亡都应考虑为治疗失败。结论是基于符合标准的病人，其后的进一步分析可在病人的不同亚群中，并提供95%的可信限间隔。

4.WHO与RECIST疗效评价标准比较见表10-3。

表10-3　WHO与RECIST疗效评价标准比较

二、生存率

（一）五年生存率

五年生存率系指某种肿瘤经过各种综合治病后，生存五年以上的比例。用五年生存率表达有其一定的科学性。某种肿瘤经过治疗后，有一部分可能出现转移和复发，其中的一部分人可能因肿瘤进入晚期而去世。转移和复发大多发生在根治术后三年之内，约占80%，少部分发生在根治后五年之内，约占10%。所以，各种肿瘤根治术后五年内不复发，再次复发的机会就很少了，故常用五年生存率表示各种癌症的疗效。术后五年之内，一定要巩固治疗，定期检查，防止复发，即使有转移和复发也能及早治疗。另外，也有用三年生存率和十年生存率表示疗效的。

癌症治疗的五年生存率是医生用来评价手术和治疗效果的，如果癌症患者经手术治疗能生存5年以上，即可认为肿瘤被治愈的可能性为90%。这是因为癌症和其他疾病不同，难以治愈。不少患者经过手术切除、局部放疗和全身化疗之后，从表面上看，精神、饮食、休息都不错，能够像正常人一样工作和生活，生化指标、X线、超声甚至CT检查也发现不了任何异常，但在3年或5年后可能又出现肿瘤复发或转移。专家经过大量的临床观察和资料统计，发现肿瘤患者的复发和转移，大多数（占80%）是在手术根治术后3年左右，20%是发生在治疗后5年左右，这就形成了用“五年生存率”的概念去评价某一癌症的治疗效果。大量临床调查还发现，肿瘤患者如果能生存5年以上，发生复发和转移的仅占10%。

（二）其他生存指标

肿瘤疗效评价中常用的其他生存指标还有：总生存期（OS）、平均生存期、中位生存期（MST）、无进展生存期（PFS）、无复发生存期等。

三、临床受益反应

一种治疗如果能使病人受益，即便肿瘤没有明显缩小，也可视为有效，这就是临床受益反应的概念。此标准最先由FDA用在双氟胞苷治疗胰腺癌的认证上，具体内容是用药后对疼痛、体力状况及体重改变的综合评估，即：镇痛药用量减少大于50%，疼痛强度减弱大于50%；体力状况改善（KPS）大于20分。上述指标至少有一项好转，持续时间大于4周，并且无任一指标恶化，方可视为临床受益。

四、治疗毒性作用的评价指标

用于肿瘤治疗的药物有不同程度的毒性作用，它给病人带来的负面影响有时甚至大于肿瘤本身。因此，抗癌药的毒性反应判定与抗肿瘤效果评定具有同等的重要性。

五、其他疗效评价标准

1.生活质量（QOL）世界卫生组织的生活质量（quality of life，QOL）研究小组所下的定义为：不同文化和价值体系中的个体对他们在生活中所处位置的感受以及对与他们的目的、期望、标准及所关注的事情有关的生活状况的体验。

人们一致认为，QOL是一个主观概念。QOL的概念性定义：某个人在以下四个基本方面均获得满意的功能状态，即社会方面；心理及精神方面；职业方面；躯体方面。该定义与幸福感、人权密切相关，而且与WHO的健康定义相一致。QOL的操作性定义：是指一个病人将他（她）认为理想的健康状况进行比较后所得出的评价。QOL的损伤性定义：病人的心理方面或偏爱程度，病人的基本生活或生活恢复状况，或病人的目前现实状况与希期望值之间的差距。

癌症病人QOL一个相关内容是医患交流问题。病人全面了解癌症疾病、分期、拟订治疗方案有助于病人决定他们的未来。对于晚期或终末期的病人，在选择治疗方法时，应该特别重视病人的QOL。开展以病人为中心的医患交流，有助于了解病人的想法及愿望。医患坦诚交流有利于提高患者接受治疗的依从性。

2.总反应率（RR）包括CR、PR、MR、SD，主要用于肿瘤生物治疗的药物评价及缺乏有效化疗药物的肿瘤评价。

（王兴华　李　芳）