多发性骨髓瘤
第二十六章 多发性骨髓瘤
一、概 述
多发性骨髓瘤（multiple myeloma，MM）也称为浆细胞骨髓瘤，是由于具有合成和分泌免疫球蛋白的浆细胞发生恶变，大量单克隆的恶性浆细胞增生引起。肿瘤多侵犯骨质和骨髓，产生溶骨性病变。多发性骨髓瘤是一种少见的恶性肿瘤，欧美国家的发病率是3/10万。我国的多发性骨髓瘤较西方国家略少见。近年来全球发病呈上升趋势。多发性骨髓瘤以男性多见，占60%～70%。男女比例是（1.6～3）∶1。老年人多发，98%在40岁以后发病。40%大于70岁。中位发病年龄为68岁。
二、病 因
本病的病因尚不明确，根据目前临床和动物实验的研究，发现本病的发生与遗传、电离辐射、炎症及慢性抗原刺激等可能有关。
1.遗传因素 MM有42%患者第一代亲属患有癌症，在确诊MM前1/3患者有浆细胞增生表现。
2.环境因素 暴露于放射线、苯和其他有机溶剂、染发剂可能对发病起一定作用。
3.慢性炎症疾病 MM个卡波西淋巴瘤的骨髓树突状细胞内发现疱疹病毒-8，提示疱疹病毒与MM发生可能有一定关系。
三、病 理
根据骨髓活检结果可分为四类。①间质性：有少量散在的瘤细胞在骨髓间质中分布。②小片性：骨髓内瘤细胞主要呈小片状。③结节性：骨髓内瘤细胞分布呈结节性。④弥散性：骨髓内大量瘤细胞充满髓腔。
四、临床表现
约20% 的多发性骨髓瘤病人可以完全无症状，因体检或其他疾病行血液学检查而发现。而大多数病人有非特异性的症状如疲劳，乏力，虚弱，体重减轻或表现为因浆细胞异常增生影响到相应的器官，组织而引起的一种或多种症状和体征，例如血液学表现，神经病变，骨病变，感染，各个脏器功能的异常等。
多发性骨髓瘤常有多脏器累及，所以有多种非特异性表现，诊断常被延误。在有以下情况，例如：老年男性病人有新近发作的不能解释的骨疼痛，反复发作的肺部感染，尿路感染，贫血，肾功能不全时应该警惕多发性骨髓瘤。
五、主要检查
（一）实验室检查
1.血液学检查 所有病人都有不同程度的贫血，随病情加重而贫血严重。外周血表现为正常色素，正常细胞性贫血。血片中红细胞呈缗钱样。白细胞和血小板正常或减少。血沉增快。浆细胞白血病时浆细胞占血细胞总数20%以上，或浆细胞绝对数高于20×109/L。
2.单克隆蛋白 80%病人的血清蛋白电泳在β和γ之间有一狭窄的高峰为M蛋白或M成分。免疫球蛋白电泳可将多发性骨髓瘤进一步分型。
3.血清生化 可有不同程度的肾功能异常，低白蛋白血症，血尿酸增高，LDH升高。病理性骨折愈合时碱性磷酸酶增高。
4.β2微球蛋白 血尿β2微球蛋白的量反映肾功能排泄功能和肿瘤细胞增殖情况。肾功能正常的情况下β2微球蛋白增高提示预后差。
5.尿液检查 40%～70%病人的尿本周氏蛋白（Bence Jones蛋白，凝溶蛋白）阳性。这是一种小分子蛋白，经肾小球滤出。pH4.5～5的尿加热至50～60℃时出现混浊沉淀物蛋白凝固，继续加热至90℃，此种蛋白会溶解。待尿冷却到50～60℃时又会出现蛋白凝固。
6.骨髓检查 正常骨髓中浆细胞数﹤2%，骨髓涂片中浆细胞数﹥15%是确诊多发性骨髓瘤的依据之一。多发性骨髓瘤累及骨髓呈片块状。浆细胞分布不均衡，呈弥漫状，局灶性的，间质性或以上几种情况混合表现。浆细胞白血病的骨髓显示浆细胞弥漫替代正常造血细胞。浆细胞的形态可从幼稚的到成熟。骨髓瘤细胞分化程度和弥漫程度决定预后好坏。分化差者预后差，生存期短。多部位多次穿刺或在影像学检查阳性的部位穿刺可提高阳性率。
（二）特殊检查
1.骨X线片 见溶骨性病变，最多见于颅骨、肋骨及脊椎。骨质硬化仅占1%左右。
2.MRI 可准确评价肿瘤负荷，特别对检出骨的孤立性病变较敏感，95%多发性骨髓瘤在MRI检查中有异常。
3.PET 对X线，MRI检出的小病变可以作出功能性的诊断。
4.核素 由于多发性骨髓瘤大多仅有溶骨改变而无成骨改变，核素骨扫描阴性率较高。在有骨折部位可阳性，所以在诊断中作用有限。
六、诊 断
诊断要点根据临床表现、实验室检查及骨X线片即可诊断多发性骨髓瘤。
七、鉴别诊断
多发性骨髓瘤应与以下3种疾病相鉴别。
1.良性单克隆免疫球蛋白病 老年人多发，血清中有M蛋白，但无骨破坏，骨髓中浆细胞﹤20%，尿本周氏蛋白阴性。数年后部分病人可能发展为多发性骨髓瘤。
2.淋巴浆细胞性淋巴瘤 较少见，占所有非霍奇金淋巴瘤的1.4%。中位发病年龄63岁。男女比例相仿。73%有骨髓侵犯。淋巴结活检见大量浆细胞样淋巴细胞。骨髓穿刺见淋巴细胞。
3.骨转移 多发溶骨性或成骨性改变，骨髓穿刺见癌细胞。大多数能找到原发灶。无M蛋白，尿本周氏蛋白阴性。
八、分 期
根据肿瘤负荷和相关临床表现，多发性骨髓瘤可分为3期
Ⅰ期：瘤细胞数＜0.6×1012/m2，并必须有以下各项：血红蛋白＞100g/L；血清钙正常；低的M蛋白产生率，即IgG＜50g/L；IgA＜30g/L；尿本周氏蛋白＜4g/24小时；骨骼的X线正常或仅有局灶性溶骨性病变。
Ⅱ期：介于Ⅰ期和Ⅲ期之间。(https://www.daowen.com)
Ⅲ期：瘤细胞数＞1.2×1012/m2，加至少以下任何一项：血红蛋白＜85g/L；血清钙＞12mg/dl；高的M蛋白产生率，即IgG＞70g/L；IgA＞50g/L；尿本周氏蛋白＞12g/24小时；有广泛的溶骨性病变。
根据肾功能情况再分A，B两个亚型。A：肾功能正常，肌酐＜177mol/L。B：肾功能异常，肌酐 ＞ 177mol /L。
九、治 疗
（一）治疗原则
化疗是本病的主要疗法，对骨破坏所引起的疼痛可用放射治疗。
（二）治疗方法
1.化疗
（1）MP方案
MEL 0.25mg/（kg/d） 口服，第1～4天；
PDN 100mg/d口服，第1～4天；
28天为一周期。
（2）CP方案
CTX 4mg/（kg/d） 静脉注射，第1～7天；
然后1～2mg/（kg/d） 口服，长期用；
PDN 2mg/（kg/d） 口服，第1～7天；
然后10～15mg/d长期服用。
（3）VAD方案
VCR 0.4mg/d 静脉注射d1～4
ADM 9mg/m2 静脉注射d1～4
DXM 40mg 口服 d1～4，9～13，17～21
28天为一周期。
（4）EC方案
Vp-16100mg/m2 静脉滴注第1～3天。
CTX1000mg/m2静脉滴注第1天。
28天为一周期。
2.放射治疗 对骨破坏所引起的疼痛可用姑息性放疗。对椎体破坏进行放疗可推迟或防止截瘫，用常规放疗或一次大剂量放疗，可达类似效果。
（1）局部放疗（20～30Gy）用于局部损害伴严重疼痛患者。
（2）高剂量（40Gy～50Gy）可作为局部病变，髓外浆细胞瘤，局灶性骨破坏的根治性治疗。
（3）低剂量放疗（10Gy～20Gy）用于脊髓神经根压迫，局部骨疼痛，病理性骨折的姑息性治疗。
（4）对小的皮下肿瘤或小区的疼痛性溶骨病变可给予一次8Gy照射。有明显溶骨破坏的长骨在骨折前可给予20Gy/5次。
3.对多发性骨髓瘤病程中出现的并发症，例如高钙血症、肾功能不全、感染、出血、骨折、脊髓压迫、贫血应及早发现，及时处理，提高生存质量。应鼓励病人适量活动，多饮水，服苏打碱化尿液。慢性贫血（常伴有肾功能衰竭）可给予皮下注射促红细胞生成素。发生感染时应及早应用抗生素，避免应用有肾毒性的抗生素。在中性粒细胞减少时可予集落生长刺激因子（G-CSF）。
4.二磷酸盐的应用 有骨痛、骨折、高钙血症时予以双氯磷酸盐减少骨破坏，减轻骨疼痛，防止和减少骨破坏引起的并发症，控制高钙血症。目前常用的唑来膦酸，为新型二磷酸盐，剂量4mg，静注15分钟，每3～4周1次。
十、预 后
中国医学科学院肿瘤医院观察：1年生存率为89%，2年为67%，3年为47%，4年为39%，5年为33%。
（邓守恒 刘丹荣 程正红）