生物反应调节剂

第一节　生物反应调节剂

一、概　述

生物反应调节剂（biologic response modifier，BRM）的概念涉及范围较广。既包括一大类天然产生的生物物质，又包括能改变体内宿主和肿瘤平衡状态的方法和手段。虽然作用机制多种多样，但不外乎两大方面：通过干扰细胞生长、转化或转移的直接抗瘤作用或通过激活免疫系统的效应细胞及其所分泌的因子来达到对肿瘤进行杀伤或抑制的目的。

Mitchell曾对BRM有过很具体的定义。一种物质只要具备以下条件之一的就可称为BRM：直接增强宿主抗肿瘤的反应。经免疫刺激来增加效应细胞的数量或活性，或增加可溶性中介物，如淋巴因子或单核因子等的生产；通过减少抑制性机制而间接增强了宿主对肿瘤的免疫反应；增强宿主对细胞毒物质造成损伤的耐受能力，如通过增加骨髓的白细胞前体来提高化疗病人的耐受力；改变肿瘤细胞细胞膜的特点以增强它们的免疫原性，改变转移方式或使瘤细胞对免疫杀伤机制或细胞毒药物更敏感；预防或逆转细胞转化，或促进不成熟肿瘤细胞的成熟。Mihich的定义就更加广泛了：一种物质或方法，能通过调整宿主对肿瘤的反应使二者之间的相互作用朝向有利于治疗肿瘤的方向发展，均可叫BRM。根据这个定义，除某些药物、细胞因子外，凡是借助于生物学技术的一些新的方法和手段如某些基因治疗等均可列入这个范畴。

二、生物反应调节剂的种类

根据BRM的定义，从目前的研究资料来看，BRM有下列种类。

1.天然或基因重组细胞因子　包括白细胞介素（interleukin）、干扰素（IFN）、肿瘤坏死因子（TNF）、集落刺激因子（CSF）等。

2.抗肿瘤的各类体细胞和辅助性的造血干细胞　如LAK细胞、TIL细胞、TAK细胞、CIK细胞；利用异基因移植物抗肿瘤效应（GVT）的供体淋巴细胞输注；骨髓干细胞、外周血和脐带血干细胞等。

3.单克隆抗体　包括各类抗肿瘤单克隆抗体、抗细胞表面标记抗体等。

4.基因治疗　如重组人p53腺病毒。

5.肿瘤疫苗　如采用基因修饰的肿瘤细胞或肿瘤抗原多肽作为疫苗等。

6.抗血管生成类　如恩度（Endostatin）、反应停，抗VEGF受体的单抗如Avastin。

7.细胞分化诱导剂　如砷制剂、维甲酸。

8.酶制剂及酶抑制剂　如伊马替尼（Gleevec）、吉非替尼（Iressa）、艾罗替尼（Tarceva）；蛋白酶体抑制剂万柯（Velcade）。

9.某些微生物及其有效成份的制剂　如卡介苗（BCG）、短小棒状杆菌（CP）、链球菌（0K432）、济南假单胞菌等。

10.植物药包括中药的有效成分　如香菇多糖等。

11.有机酸及小分子合成剂　如左旋咪唑（1evamisole）。

12.其他。(https://www.daowen.com)

三、各类生物调节剂的治疗情况

生物治疗的领域涉及面极广，几乎生物反应调节剂的所有方面都有不同程度的进展。

1.细胞因子　自从基因工程技术在生物医学领域中大规模发展使用后，细胞因子是应用最广泛，疗效最明确的一类BRM。现以干扰素（IFN）、白介素（IL）、集落刺激因子（CSF）、促红细胞生成素（EPO）、促血小板生成因子（TPO）等为例并简要说明它们的临床使用情况。

（1）干扰素（IFN）：IFN是一种糖蛋白，首先是由Isaacs和Lindenmann在1957年作为一种病毒感染的细胞产物来描述的，它可以防止病毒的进一步感染。IFN有三种，即IFN-α、IFN-β和IFN-γ。IFN-α和IFN-β具有相同的受体即I型受体，IFN-γ连接在Ⅱ型受体上。

IFN-α免疫调节作用：①激活NK细胞；②调节B细胞的抗体生成；③诱导肿瘤细胞表面的MHC抗原的表达，使得肿瘤细胞易于受到免疫介导杀伤；④IFN-α抗肿瘤作用主要与其直接抗增殖作用有关。治疗适应证包括：毛细胞白血病、慢性粒细胞白血病、低度恶性非何杰金淋巴瘤、皮肤T细胞淋巴瘤、恶性黑色素瘤与肾癌等。如表15-1所示。

表15-1　IFN-α的剂量和有效病种

（2）白细胞介素（interleukin，IL）：是特指由白细胞产生的可以调节其他细胞反应的任何可溶性蛋白质或糖蛋白物质，是一组天然产生的细胞因子家族，具有免疫调节、抗病毒和抗血管生成作用。

IL-2是一种133氨基酸的糖蛋白，通过T细胞、B细胞、NK细胞、巨噬细胞表面的受体而起作用。由于IL-2具有强大的免疫调节作用和抗肿瘤作用得到广泛的应用。IL-2生物学效应为剂量依赖性。同时给予其他细胞因子如IFN-α和TFN-α或活化的抗肿瘤淋巴细胞或单抗，可强化IL-2的抗肿瘤作用。

（3）肿瘤坏死因子（tumor necrosis factor，TNF）对肿瘤有直接溶解和抗增殖作用；对毛细血管内皮直接产生细胞毒作用，导致肿瘤组织出血、坏死；增强NK细胞和巨噬细胞的细胞毒作用。由于在生物学活性剂量下全身应用时毒性反应严重，故以局部应用为主，如注入胸膜腔或腹腔治疗恶性积液，或者高浓度输入隔离的肢体治疗局限在肢体的黑色素瘤或肉瘤。

2.造血生长因子（表15-2）造血生长因子是一类细胞因子的总称。目前美国FDA批准正式临床使用的有5种，即粒细胞生长因子（G-CSF）、粒细胞-巨噬细胞生长因子（GMCSF）、促红细胞生成素（EPO）、血小板生成因子（TPO）和白细胞介素11（IL-11）。

表15-2　常用造血因子总结

（卢扬武　郑　玲）