肿瘤抗原及其呈递和识别
第一节 肿瘤抗原及其呈递和识别
一、肿瘤抗原
（一）基本特点
免疫原性、特异性、免疫反应性。
（二）按肿瘤抗原与肿瘤的关系分类
1.肿瘤特异性抗原（tumor-specific antigen，TSA）存在于肿瘤组织内而不存在于正常组织上的抗原。
肿瘤特异性移植抗原（tumor-specific transplantation antigen，TSTA）是首先通过近交系动物肿瘤移植得以证实的。将移植瘤摘除后，可使动物产生特异性地抵抗同一种肿瘤的再次攻击，从而证实存在肿瘤特异性抗原（TSA）。因采用肿瘤移植模型证实的，又称为肿瘤特异性移植抗原（TSTA）。
2.肿瘤相关抗原（tumor-associated antigen，TAA）非肿瘤细胞所特有、正常细胞上也存在的抗原，肿瘤组织中只显示量的变化。
3.可作为排斥肿瘤的抗原
（1）静止基因（silent gene）的表达产物：如MAGE基因在正常情况下是关闭的，癌变细胞则将该基因启动表达，T细胞视其为非己或改变的自身物质，可产生排斥反应。
（2）分化基因的表达产物：如癌胚抗原是胚胎时期表达的产物，出生后该基因关闭。癌细胞则重新开启该基因，成为免疫系统识别的靶子。
（3）癌基因的异常高表达：如Her-2/neu虽然在某些正常细胞也有微量表达，但是细胞表面难以测到，癌变细胞由于异常高表达，打破了免疫系统对自身抗原的耐受，成为免疫系统可识别的靶子。
（4）突变的癌基因表达产物：如正常的Ras基因产物无免疫源性，癌细胞中在Ras基因密码子第12或61位发生突变，形成具有新表位的p21Ras产物，而被免疫系统识别。
（5）突变的抑癌基因产物：如突变的p53可作为免疫系统识别的靶子。正常细胞表达的野生型p53一般在细胞表面难以测出，但人为地用野生型的p53多肽免疫亦可诱导细胞毒性T细胞，杀伤具有p53基因突变的肿瘤细胞。(https://www.daowen.com)
（6）染色体易位产生的融合基因产物：如白血病细胞的原癌基因c-abl从9号染色体易位到22号染色体与bcr基因连接形成bcr-abl融合基因编码210kD融合蛋白（p210 bcr-abl），这种蛋白可被T细胞识别。
（7）致癌病毒基因产物：如人乳头瘤病毒（human papillomavirus，HPV）的16和18型与宫颈癌密切相关，16型的E6、E7基因能使宫颈鳞状上皮转化为肿瘤细胞。而E6、E7的基因产物可被T细胞识别。
（8）其他：如MUC-I基因编码的与细胞膜相关的黏蛋白，在某些癌细胞中高表达，关键是糖基化不完全，而暴露出多肽骨架，成为免疫识别的靶子，并且属于主要组织相容性复合体非限制性的肿瘤相关抗原。
二、肿瘤抗原的呈递加工
（一）MHC-Ⅰ类分子限制性抗原的加工呈递
此类分子结合的肿瘤抗原大多来源于肿瘤细胞核或细胞浆中的蛋白质或感染病毒表达的成分。完整的肿瘤抗原必须先在细胞浆内由蛋白酶体降解形成多肽，在抗原加工相关转运蛋白（TAP）转运到内质网腔中，与新合成的MHC-Ⅰ分子（含α链和β链即β2m）结合，然后抗原肽-MHC-Ⅰ类分子复合体被转运到细胞表面，供 CD8+T细胞识别。
（二）MHC-Ⅱ类分子限制性抗原的加工呈递
此类分子结合的肿瘤抗原大多来自于肿瘤细胞核表面或细胞浆中的蛋白质。胞外抗原被APC细胞摄入形成内体，并逐渐成为溶酶体，抗原被逐渐降解。然后抗原小肽与内质网合成的装配好的MHC-Ⅱ类分子（含α和β链）结合，形成复合体，转运到细胞表面，供CD4+T细胞识别。
三、T细胞识别与协同刺激分子
T细胞通过T细胞受体复合物（TCR/CD3）对抗原进行识别。T细胞识别的是MHC-Ⅰ类分子或-Ⅱ类分子和递呈抗原肽的复合体。单纯的抗原肽不能直接被T细胞识别。此外，由MHC-Ⅰ类分子递呈抗原肽时，其α3功能区与T细胞表面的CD8分子相互作用，CD8分子同时还与部分α2功能区结合。由MHC-Ⅱ类分子递呈抗原肽时，其α2和β2功能区还与T细胞表面的CD4分子相互作用。
T细胞的活化除了上述识别条件外，还必须有协同刺激分子（costimulator）参与。在T细胞激活诱导阶段缺乏协同刺激信号，不仅不能活化T细胞，还会引起T细胞克隆特异性无反应性，导致免疫耐受。不同的细胞系列传递协同激活信号的分子有所不同。其中包括：B淋巴细胞激活抗原（B7）、细胞间黏附分子（intercellular adhesion molecule，ICAMs）、淋巴细胞功能相关抗原3（LFA-3）、血管内皮细胞黏附分子（vascular cell adhesion molecule-1，VCAM-1）、热稳定抗原（heat stable antigen，HSA）、4-1BBL等。它们与其相应的受体结合，发挥协同作用。
协同激分子B7为44-54kD的糖蛋白，属于免疫球蛋白超家族成员。最初发现于活化的B细胞上，它也表达于树突状细胞、活化的巨噬细胞上。除B细胞来源的肿瘤外，其他肿瘤很少表达B7。B7又分为B7-1（又名为CD80）和B7-2（又名为CD86），两者仅有25%氨基酸同源。抗原递呈细胞活化时，B7-2表达早于 B7-1。B7有两种受体存在于T细胞表面，CD28低亲和力受体和细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4（cytotoxic T lymphocyte-associated antigen 4，CTLA-4）高亲和力受体。CD28亦是免疫球蛋白超家族成员，是分子量为44kD的同源二聚体，在95%的CD4+T淋巴细胞、50%CD8+T淋巴细胞及CD4+ 、CD8+双阳性的胸腺细胞表面皆有组成性表达。CTLA-4为CD28的同源分子，虽然表达量比CD28少，但它与B7的亲和力是CD28的20倍。B7 传递阳性或阴性信号决定于配基，与T细胞上的CD28结合产生阳性信号，增强免疫反应；B7与CTLA-4结合则产生阴性信号，封闭CD28依赖的T细胞激活，下调免疫反应。
（程雄飞 卢扬武）