第一节 鼻咽癌
第一节 鼻咽癌
一、概 述
鼻咽癌（nasopharyngeal carcinoma NPC）是我国常见恶性肿瘤之一，在头颈部恶性肿瘤占首位，具有明显的地域或家族聚集现象，发病年龄大多在40～60岁之间。据估计，世界上80%的鼻咽癌病例发生在我国南方各省，其中我国广东省是全世界最高发的地区。中国广东进行的调查发现鼻咽癌病人约10%有家族史，且大部分集中在一线亲属中。鼻咽病变首发于鼻咽黏膜上皮。向上可侵及颅底，向下可转移至颈部淋巴结，临床表现复杂多变，易被患者及医务人员忽略及误诊、漏诊。治疗首选放射治疗，放疗后总的5年生存率目前已超过50%。
二、病 因
1.遗传因素 在某一人群的易感现象比较突出，如在中国南方某些地区好发，这些人即使移居他乡仍有较高的发病率。
2.EB病毒感染 在发病过程中起重要作用。
3.化学因素 可能与某些化学致癌物，如芳香烃、亚硝胺及其些微量元素，如镍等有关。
4.癌基因与抑癌基因 近年来的研究认为，鼻咽癌有如其他肿瘤的类似情况，基因的过度表达，抑癌基因缺失或突变与其发生、发展有关。
三、病理分型
鼻咽癌以鳞状上皮癌为多见，约占95%以上，其他有腺癌、淋巴瘤等。
1.原位癌。
2.浸润癌。
（1）微小浸润癌：多数是在重度非典型增生或化生，少数是在原位癌的基础上，已经癌变的细胞突破上皮基膜向下浸润而形成。
（2）鳞状细胞癌：根据癌细胞鳞状分化程度的高低，可以分为高度、中度和低度分化的鳞状细胞癌。
（3）腺癌：包括高度、中度和低度分化的腺瘤。很少见。
（4）泡状核细胞癌。
（5）未分化癌。
四、临床表现
鼻咽部的原发病灶向上破坏颅底骨质（多在颅中窝），侵犯多对颅神经、海绵窦和蝶窦；向下伸延至口咽，甚至喉咽；向前突入鼻腔、筛窦、上颌窦、翼腭窝、眼眶；向后侵犯第1、2颈椎；向两侧扩展到茎突前、后间隙，以致出现多个不同部位的相应症状。
（一）鼻咽部症状
1.鼻出血及回缩性血涕 一般来说这是鼻咽癌的早期症状，在用力回吸鼻腔或鼻咽分泌物时（多在清晨洗漱时），软腭背面与肿瘤表面相磨擦，轻者可引起涕血，重者可招致大量的鼻衄。
2.鼻塞 原发于鼻咽顶壁、侧壁的肿瘤逐渐长大，向前生长导致后鼻孔的机械性阻塞。开始为一侧，严重时两侧均有鼻塞。在成人这是一种较晚期的症状。
3.耳鸣与听力减退 鼻咽侧壁和咽隐窝的肿瘤浸润、压迫咽鼓管。可出现耳鸣、听力下降或耳内闷塞感。单纯耳鸣、耳闷也是鼻咽癌较早期的临床表现。
4.头痛 可由于肿瘤压迫、浸润颅神经或颅底骨质，也可以是局部感染或血管受刺激引起的反射性痛。
5.张口困难 为晚期症状，多提示肿瘤累及翼内、翼外肌所致。
6.伸舌斜 由同侧舌下神经受累所致。表现为伸舌偏向患侧，可伴有舌肌萎缩。
（二）颅神经症状
鼻咽癌一旦侵及颅底或颅内，则易引起颅底或颅内相邻结构受损。肿瘤经破裂孔向颅内蔓延，常先侵犯Ⅴ及Ⅵ脑神经，进而累及Ⅳ、Ⅲ、Ⅱ脑神经，除头痛外，还可出现面神经麻木、下颌歪斜、复视、视物模糊、眼球固定等症状。向后侵入茎突后区引起后组颅脑神经受损，出现伸舌偏斜、软腭麻痹、吞咽困难、声嘶等。
（三）颈淋巴结肿大
40%～80%的病人有这一体征。颈部的淋巴结包括有：颈静脉链组（临床上可分为颈深上、中、下组）、副神经链和颈横动脉链组三个主要的淋巴引流区。最常见的部位是颈深上组的淋巴结首先受累，然后再转移至其他各组。颈深上组的“典型”部位是：下颌角后方，乳突的前下方，胸锁乳突肌的深面。
（四）远处转移
鼻咽癌血行转移发生率高。最常见的转移部位有骨、肺、肝，皮肤或皮下转移或骨髓侵犯是在已有多脏器转移的患者中发生，脑实质转移罕见。
五、诊断依据
凡有鼻咽部症状如回缩性血涕、鼻塞、耳鸣、听力下降或颅神经损害症状；颈部发现肿块或普查EB病毒抗体滴度（如血清抗EB病毒抗体VCA-IgA和EA-IgA抗体滴度鼻咽癌患者）多有增高；来自鼻咽癌高发区或有鼻咽癌家族史者，均应作鼻咽镜、影像学及病理学等检查以明确诊断。
（一）鼻咽部检查
在鼻咽间接镜或鼻咽纤维镜检查时，如发现鼻咽部有可疑病灶或肿瘤时，则需要做活体组织检查，以明确病理诊断。
（二）颈淋巴结检查
对临床未发现鼻咽病灶或多次鼻咽活检阴性而颈淋巴肿大可疑鼻咽癌者，可进行穿刺细胞学检查，必要时行颈淋巴活检，但颈部淋巴结活检影响预后。
（三）影像学检查
CT、MRI可清晰显示鼻咽腔内病变及腔外侵犯的部位、范围、转移淋巴结及远处转移情况，对病变分期、治疗方案及放疗计划的制定、预后估计、随诊等起到重要的作用。
1.CT检查 可了解鼻咽腔内肿瘤部位、管腔是否变形或不对称、咽隐窝是否变浅或闭塞。此外，还可显示鼻咽腔外侵犯、颅底骨破坏情况和颈淋巴结是否转移。增强扫描显示相关病变效果更佳。
2.MRI检查 鼻咽癌分期首选MRI，因为显示软组织信号优于CT，可比CT更清楚显示咽旁侵犯的病灶、淋巴结肿大、颅底各通道肿瘤侵犯情况，鉴别脑实质病变更优于CT。
3.B超检查 检查颈淋巴结情况比较经济，无损伤性，可重复检查，便于随诊动态观察。多普勒彩超更可依据结内有无血流等判断是否属转移淋巴结。
4.放射性核素检查 用于较晚期或复发的病人，以了解有无骨转移。
（四）病理组织学检查
肿瘤活组织病理检查是确诊鼻咽癌的唯一手段。绝大多数鼻咽癌是低分化鳞状细胞癌和未分化癌（两者占95%以上）。此外鼻咽脱落细胞学检查也可找到肿瘤细胞。
六、鉴别诊断
鼻咽原发灶须与增生性病变、血管纤维瘤、鼻咽结核、坏死性肉芽、脊索瘤等相鉴别；颈部转移病灶须与颈淋巴结结核、转移癌、恶性淋巴瘤等相鉴别。
1.鼻咽增生性病变 腺样体正常情况下不难辨认，但并发感染，致使局部不平或有溃疡、出血则难以鉴别，需做活检组织病理学检查。
2.鼻咽结核 不多见。可形成浅表溃疡或肉芽状隆起，甚至累及整个鼻咽腔。如伴有颈部淋巴结核时，须做活组织检查。
3.坏死性肉芽 多在鼻腔、上腭的中线区出现局部坏死，可导致鼻中隔和上腭的穿孔，有特殊的恶臭，还可有高热。
4.鼻咽血管纤维瘤 以年青人为多见，男性明显多于女性。鼻咽镜下可见肿物表面光滑，黏膜色泽近似于正常组织，有时可见表面有扩张的血管，触之质韧实。无颈淋巴结转移。疑及此病时，切忌轻易取活检而造成严重出血。
5.颈淋巴结炎 急性期病程较短，局部有压痛。多位于颌下（由咽部或牙齿疾患引起）。但如中年以上者在颈深上组或副神经链处有较硬的淋巴结时，须及时排除肿瘤转移的可能。
6.颈部转移癌 耳鼻咽喉与口腔的恶性肿瘤常可发生颈淋巴结转移，一般质地较硬，并可发生粘连、浸润、固定现象。其部位大多在颈深上和副神经链组的淋巴结。如锁骨上窝有转移的淋巴结肿大时，则应首先考虑来自胸腔、腹腔和盆腔的恶性肿瘤。
7.脊索瘤 青壮年多见，源于脊索的残余组织。当肿瘤在蝶骨体与枕骨大孔之间时，可破坏颅底突至鼻咽腔，并可引起第Ⅸ、Ⅹ、Ⅺ、Ⅻ等对颅神经症状，但无颈淋巴结肿大。CT检查有助于鉴别诊断。
七、分 期
（一）鼻咽癌92福州分期
T——分期
T1 局限于鼻咽腔内。
T2 局部浸润至鼻腔、口咽、茎突前间隙、软腭、椎前软组织、颈动脉鞘区部分侵犯。
T3 颈动脉鞘区被肿瘤、单一前组脑神经损害、颅底、翼突区、翼腭窝。
T4 前后组颅神经同时受损、副鼻窦、海绵窦、眼眶、颞下窝侵犯，颈椎1～2直接受侵。
N——分期
N0 未扪及肿大淋巴结。
N1 上颈淋巴结直径＜4cm，活动。
N2 下颈淋巴结或直径4～7cm，或活动受限。
N3 锁骨上区淋巴结，或直径 ＞7cm，或固定及皮肤浸润。
M——分期
M0 无远处转移。
M1 有远处转移。
临床分期
Ⅰ期 T1、N0、M0(https://www.daowen.com)
T2期 N0～1、M0、T1～2、N1、M0
Ⅲ3期 N0～2、M0、T1～3、N2、M0
Ⅳa期 T4、N0～3、M0、T1～4、N3、M0
Ⅳb期 任何T、任何N、M1
（二）2002年国际抗癌联盟（UICC）分期
T——分期
Tis 原位癌。
T 未发现原位灶。
T1 局限于鼻咽腔内。
T2 肿瘤侵犯软组织：口咽和/或鼻腔、咽旁间隙。
T3 肿瘤侵犯骨结构和/或鼻窦。
T4 肿瘤侵犯颅内和/或脑神经、颞下窝、眼眶或咀嚼肌间隙 。
N——分期
N0 未扪及肿大淋巴结。
N1 锁骨上窝以上单侧颈淋巴结转移，最大直径≦6cm。
N2 锁骨上窝以上双侧颈淋巴结转移，最大直径≦6cm。
N3a 颈部转移淋巴结的最大直径＞6cm。
N3b 锁骨上窝淋巴结转移。
M——分期
M0 无远处转移。
M1 有远处转移。
临床分期
Ⅰ期 T1、N0、M0
Ⅱ期 Ⅱa:T2a、N0、M0
Ⅱ期 b:T1～2a、N1、M0；T2b、N0～1、M0
Ⅲ期 T3、N0～2、M0、T1-3、N2、M0
Ⅳ期 Ⅳa:T4、N0～2、M0
Ⅳ期 b:T1～4、N3、M0
Ⅳ期 c:T1～4、N0～3、M1
八、治疗要点
鼻咽癌首选放射治疗。早期一般采用单纯的放射治疗，晚期采用同步放化疗。残存或复发病例可考虑手术治挽救。
（一）放射治疗
1.照射技术 鼻咽癌的放射治疗以体外放疗为主，包括常规放疗、立体定向放射治疗、调强放射治疗等，同时还可以行腔内近距离放疗。通常采用常规分割放疗，照射靶区为原发灶区、亚临床病灶区和受累淋巴结区。
2.照射野 设野必须将靶区全部包括在照射野内，并保护重要器官，如大脑、脊髓和眼球。鼻咽原发灶常用的放射野有面颈联合野、耳前野、鼻前野、耳后野和颅底野。颈部照射野有颈部切线野和颈部垂直侧野。
（1）面颈联合野：除局限鼻咽腔的T1N0早期病例外，其他各期病变均属首选。设野方法：上缘应设在眉弓结节与外耳孔上缘上1～2cm连线处；前缘在耳屏前5～6cm；下缘按颈淋巴结转移情况不同可定在舌骨水平，喉结或环甲膜水平不等；后缘在耳后沿发际及斜方肌前缘下行。
（2）耳前野：适用于面颈联合野完成缩野分野照射时或鼻咽局部复发再程放疗者。野上缘在眉弓结节与外耳孔上缘上0.5～1cm连线，有明显头痛，脑神经麻痹和（或）颅底骨破坏。上缘与前缘同面颈联合野；下缘在鼻翼水平与耳垂下1～2cm连线处；后缘在外耳孔前或后缘。照射时体位：侧卧位，头垫枕，张口压舌，垂直照射；或去枕仰卧，头正中位，张口压舌，水平照射。
（3）鼻前野：适用于肿瘤侵犯后鼻孔、鼻腔等，大小一般为6cm×7cm，可随病变侵犯范围变动。边界：上缘在眉弓水平，沿内眦向下平睑下缘；下缘在鼻翼下缘下0.5～1cm；两侧缘按病变侵犯范围不同，可定在瞳孔中心至睑外缘。
（4）耳后野：适用于茎突后间隙受侵犯、颅底骨破坏（包括岩骨、破裂孔、枕骨斜坡、枕骨大孔、舌下神经孔、颈静脉孔破坏）及后组颅神经损害。定位方法：上缘为颅底线上1.5～2.5cm：下缘为乳突尖部或平耳前野下缘；前缘在耳孔后缘或耳郭根部后缘；后缘在前缘后4～5cm。入射角与矢状面呈42°～45°。但该野射野较窄，将受侵区完全覆盖较难，脑干受量可能更高，应慎重选用。
（5）颅底野：适用于颅底破坏，蝶窦、筛窦破坏，海绵窦受累，茎突前间隙侵犯及前组颅神经损害。照射野大小为5cm×6cm，照射野上缘为颅底线上1.5～2.5cm；下缘在颅底线下2～2.5cm；后缘在外耳孔中心；前缘为后缘向前6cm。
（6）颈部切线野：常用的分为全颈切线野和半颈切线野。全颈前切线野上缘为下颌骨下缘上lcm与耳垂连线；下缘为锁骨上缘或下缘；外缘在锁骨末端、肱骨头内缘。上半颈前切线野上、外缘相同，下缘平环甲膜水平。照射野正中用3cm宽、6cm厚铅块保护。照射时取仰卧位，肩垫枕头后仰过伸至切线野上缘垂直床面。
3.照射剂量 鼻咽病灶剂量66～70Gy/6.5～7周，治疗性剂量最高为70Gy。颈部预防性剂量为50～56Gy，有颈部淋巴结转移局部再小野加量10～15Gy。
4.后装腔内放疗 适用于①鼻咽部局限性较小病灶。②外照射后鼻咽残存病灶。③放疗后鼻咽局部复发。治疗方法目前多使用高剂量率放疗，常以外照射加腔内照射相结合。每次剂量均以黏膜下0.25～0.5cm为剂量点，给予1000～2000cGy/次。
5.立体定向放疗 其特点是能精确地将高能量射线集中于靶区，而由于剂量曲线迅速递减使周围正常组织不受照射或少受照射。目前多采用分次立体定向放射治疗，用于鼻咽癌根治剂量照射后残存病灶或局部复发肿瘤。根据病灶的形态是否规则，设定单个或2～3个靶中心，从三维立体计划设计手段将剂量曲线分布成形。但必须强调的是，应遵循鼻咽癌不规则生长与扩展的规律，决不能只单一应用立体定向放疗作为鼻咽癌首程放疗手段。综合国内多家医院经验，除严格掌握应用适应证外，多主张单次剂量降低，每次给予4～6Gy。
6.调强适形放疗 IMRT能够最大限度地使剂量集中于靶区内，并使肿瘤内剂量曲线尽量均匀，并解决或减少对邻近器官的放射性损伤，得以有效地杀灭肿瘤细胞，提高肿瘤的局控率，从而提高生存率。目前鼻咽癌的调强适形放疗大致有如下几种方法：①全程根治性放疗。②常规照射加后半程推量照射。③常规根治量照射后肿瘤残存补量照射。④复发的再程治疗。
（二）化学治疗
鼻咽癌的化疗目的主要有：放疗增敏、减瘤或杀灭亚临床转移灶、放化疗联合治疗已有远处转移的晚期鼻咽癌。放化疗联合的方式包括：新辅助化疗、同步放化疗、辅助化疗和同步放化疗联合辅助化疗。常用化疗方案如下。
1.DF方案
DDP 75～100mg/m2静脉滴注，第1天（同时水化）；
5-FU 750mg/m2静脉滴注，第1～5天；
每21天重复。
2.PFB方案
DDP 20mg/m2静脉滴注，第1～5天；
5-FU 500mg/m2静脉滴注，第1～5天；
BLM 10mg/m2静脉注射，第1、5天；
每21天重复。
3.TP方案
DDP 75mg/m2静脉滴注，第1天（同时水化）；
Dox 75mg/m2静脉滴注，第1天；
每21天重复。
4.GEM+OXA方案
GEM 1000mg/m2静脉滴注，第1，8天；
OXA 135mg/m2静脉滴注，第1天；
如患者EGFR突变，且Ras为野生型，可联合西妥昔单抗化疗。
（三）手术治疗
主要用于首次放疗后病变未控或复发不易再次放疗。放疗后单纯颈淋巴结复发可考虑清扫术。
九、预后及随访
随着放疗技术的不断改进，放疗后5年生存率不断提高，综合国内外资料，5年生存率已经超过50%。鼻咽癌放疗后需定期随诊。随访时间为治疗后第1年每2～3个月一次，第2年3～4个月一次。
十、预 防
鼻咽癌的发病地区聚集性反映了同一地区环境和生活饮食习惯与鼻咽癌发生有关。因此正确的生活习惯及加强EB病毒抗体滴度的普查时预防和早期发现鼻咽癌的关键。
（雷金华 程雄飞）