抗肿瘤药物的毒性反应
第五节 抗肿瘤药物的毒性反应
现有抗癌药物绝大多数对人体都有较大毒性，抗癌药物在杀伤或抑制癌细胞的同时，对正常组织器官有损害或毒性作用，尤其是对骨髓造血细胞和胃肠道黏膜上皮细胞的毒性作用，成为限制化疗药物用量、阻碍疗效发挥的主要障碍。
一、不良反应分类
1.立即反应 用药后1天至数天出现的反应，如恶心、呕吐、皮疹、发热、过敏性休克、膀胱炎等。
2.早期反应 用药后数天至几周出现，如口腔炎、骨髓抑制、腹泻、脱发、周围神经毒性、肝肾损害等。
3.迟发反应 用药后数周至数月发生，如贫血、色素沉着、心肺毒性、神经毒。
4.晚期反应 用药后数月至数年发生，如致畸变，不育症，致第二恶性肿瘤。
二、化疗药物急性及亚急性毒性分级标准
分级标准如表14-2所示。
表14-2 化疗急性与亚急性毒性反应分级（WHO标准）
注：*N指正常值上限
三、常见化疗毒性反应及处理
1.骨髓抑制 大多数化疗药物均可引起不同程度的骨髓抑制。通常先出现白细胞减少，然后出现血小板减少，前者多比后者严重，少数可出现严重贫血，严重时可致骨髓再生障碍。各种化疗药物的骨髓抑制程度，最低值时间和恢复的时间如表14-3。
表14-3 各类化疗药物的骨髓抑制程度和持续时间
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注：*I轻度；Ⅱ中度；Ⅲ重度（以常用剂量和间隔算）。
2.胃肠道毒性
（1）黏膜炎：化疗药物可影响增殖活跃的黏膜组织，容易引起口腔炎、舌炎、食管炎和口腔溃疡，导致疼痛和进食减少。常见药物包括甲氨蝶呤、放线菌素D、氟尿嘧啶和丙脒腙（米托胍腙）。治疗以对症处理为主，应注意口腔卫生，保持清洁和湿润，用温盐水、3%过氧化氢溶液等含漱；疼痛则可用2%利多卡因液15ml含漱；合并念珠菌感染时用制霉菌素悬液含漱，并口服30万单位，每天3～4次，或氟康唑100mg，每日1次，重症可加量；口腔炎严重时则应停用化疗。
（2）恶心和呕吐：为化疗药物引起的最常见的早期反应，严重的呕吐可导致脱水、电解质紊乱。化疗所致呕吐可分为急性呕吐、延缓性呕吐和预期性呕吐。急性呕吐是指化疗后24小时内发生的呕吐；延缓性呕吐，是指化疗24小时以后至第7天内所发生的呕吐；预期性呕吐是指病人在此之前的治疗周期中经受了难受的急性呕吐后，在下一次化疗给药前所发生的恶心和呕吐，是一种条件反射。
（3）其他：化疗还可引起食欲减退、腹胀、腹泻和便秘等，可对症处理治疗。
3.心脏毒性 蒽环类是最常引起心脏毒性的药物之一，其他药物有抗癌锑、喜树碱、三类杉生物碱、顺铂、氟尿嘧啶等。临床所见轻者可无症状，或仅心电图呈心动过速表现，非特异性ST改变等；重者出现心肌损伤、心包炎，甚至心力衰竭、心肌梗死等，表现为心悸、气短、心前区疼痛、呼吸困难。心脏毒性与药物积蓄量有密切关系，如多柔比星积蓄量＞600mg/m2时，心肌病发生率可达15%以上。因此，目前推荐多柔比星的累积总剂量不超过500mg/m2。
4.肺毒性 可引起肺损害的主要药物有博来霉素、白消安、亚硝脲类、甲氨蝶呤、丝裂霉素C和环磷酰胺等。可导致间质性肺炎、过敏性肺炎、肺水肿、肺纤维化。表现为咳嗽、气短，甚至呼吸困难、胸痛等。
5.肝脏毒性 易引起肝脏损害的药物包括BCNU、CCNU、Ara-C、L-ASP、VP-16、6-MP，大剂量MTX、CTX、DDP、DNR、Act-D、STZ、VCR等。所诱发的肝脏损害包括血清转氨酶，胆红素升高、肝脂肪变和肝纤维化等，表现为乏力，食欲不振、恶心、呕吐，甚至出现黄疸。
6.泌尿系统毒性 化疗药物易引起肾毒性和化学性膀胱炎。
（1）肾毒性：易引起肾毒性的药物有铂类化合物、普卡霉素、丝裂霉素C、链佐星、异环磷酰胺、大剂量甲氨蝶呤等，其中以顺铂最易引起肾毒性。临床上可表现为无症状性血清肌酐升高或轻度蛋白尿，甚至少尿、无尿、急性肾功能衰竭。
（2）化学性膀胱炎：主要药物有环磷酰胺、异环磷酰胺、喜树碱。临床上表现为尿频、尿急、尿痛及血尿。
7.皮肤毒性 化疗药物可引起的皮肤毒性包括脱发、皮疹、瘙痒、皮炎、色素沉着等。脱发是很多化疗药物常见的不良反应，主要药物有蒽环类、CTX、Act-D、VP-16、VCR、MTX、5-FU、VLB、紫杉醇等。所致脱发为可逆性的，通常在停药后1～2个月头发开始再生。通过头皮止血带或冰帽局部降温防止药物循环到毛囊，可起预防脱发作用。
8.神经毒性 引起神经毒性的药物有VCR、VLB、VDS、MTX、DDP、PCZ、5-FU、L-ASP、Ara-及紫杉醇等。主要不良反应为末梢神经炎，表现为指（趾）麻木、腱反射消失、肢端对称性感觉异常、肌无力、便秘、麻痹性肠梗阻等。神经毒性通常是可逆性的，除了停药和等候神经功能恢复外，目前尚缺乏有效的治疗，营养神经和血管扩张药可能有助于神经功能的恢复。
9.过敏反应 很多抗癌药物可引起过敏反应，但发生的可能性低。而L-ASP和紫杉醇过敏反应发生频繁，为治疗限制性毒性。L-ASP过敏反应发生率为10%～20%，临床表现为哮喘、瘙痒、皮疹、血管水肿、焦急不安和低血压。主要是做好预防措施，随时准备好抗过敏药物。紫杉醇的过敏反应原因还不清楚，用药前常规给予皮质类固醇和抗组胺药，可减轻或预防过敏反应发生。
10.对生殖腺的毒性 包括性功能减弱，如闭经、性欲减退、精子减少、染色体损伤。
（郭光云 郑 玲）