第五节 乳腺癌
第五节 乳腺癌
一、概 述
乳腺癌是指原发于乳腺的恶性肿瘤，是妇女中最常见的恶性肿瘤之一。约95%乳腺癌发生于腺管上皮细胞，仅小部分起源于腺泡。20%～40%的乳腺癌呈多灶性发生，有时还可发生双侧乳腺癌。
乳腺癌主要发生于女性，男性乳腺癌占1%。20岁以前少见，30岁以后发病率迅速上升。月经初潮年龄和绝经年龄与乳腺癌的发病有关，初次足月产的年龄越大，乳腺癌发病的危险性越大。哺乳总时间与乳腺癌危险性呈负相关。有乳腺癌家族史患者，乳腺良性疾病者增加乳腺癌的发病危险性。高脂饮食，肥胖亦可能增加乳腺癌的发病危险。
二、病 因
乳腺癌的病因尚未完全明确，流行病学研究表明乳腺癌的发病与生活方式有关。饮食（高脂、高糖）、激素、遗传等因素与乳腺癌发病危险性增加有关。
1.生活方式可能与乳腺癌发病有关，如世界各地区发病率不同，北美、北欧最高，南美、东欧次之，亚非拉地区最低。
2.月经初潮年龄和绝经年龄与乳腺癌的发病有关，初潮年龄小于13岁，绝经年龄大于55岁的妇女发生乳腺癌的危险性增加。
3.未育者或初产年龄大于30岁的妇女乳腺癌的发生率增加。
4.家族史：一级亲属中有乳腺癌者发病率明显增高。
5.乳腺良性疾病可增加乳腺癌的危险性。
三、病 理
乳腺癌病理分类系统很多，目前国内采用的是全国乳腺癌病理分类协作组的分类方法。它把乳腺恶性肿瘤分成以下类型。
1.非浸润性癌（又称原位癌）
（1）导管内癌：①粉刺样型；②实性型；③筛状型；④微乳头型。
（2）小叶原位癌。
2.早期浸润癌
（1）导管内癌伴有早期浸润。
（2）小叶癌早期浸润。
3.浸润性癌
（1）浸润性非特殊型癌，包括浸润性小叶癌，浸润性导管癌。
（2）浸润性特殊型癌，包括髓样癌伴大量淋巴细胞浸润、小管癌、黏液癌、腺样囊性癌、乳头状癌、大汗腺癌、鳞癌、Paget氏病。
4.其他罕见癌，包括分泌性癌、印戒细胞癌、神经内分泌癌、类癌、叶状囊肉瘤等。
5.特殊类型的乳腺癌：包括炎性乳腺癌、副乳腺癌、男性乳腺癌。
乳腺癌转移途径：①局部扩展；②淋巴转移；③血行播散。
四、临床表现
主要包括局部肿块、乳头溢液、乳晕和皮肤异常等，当肿瘤出现远处转移时，还可出现相应的症状。
1.乳腺肿块 是最常见的症状和体征，通常为单侧孤立、质硬、表面不光滑，常为无痛性，有时与周围组织分界不清，不易推动。
2.乳头溢液 常见于发生于大导管者或导管内癌者，多为浆液性的、浆液血性的、血性的或水样的溢液。
3.其他征象 包括皮肤及乳晕的改变、淋巴结肿大及局部进展或远处转移所致的征象。
4.远处转移 根据转移部位不同可出现不同的表现。最常见远处转移为肺，其次为骨、肝、软组织、脑、肾上腺等。
五、主要检查
（一）组织病理学检查和细胞学检查
1.细针穿刺吸取细胞学检查 简便易行，目前应用广泛，对预后无影响。
2.脱落细胞学检查 对乳头溢液作细胞学涂片检查，乳头糜烂疑为Paget氏病时可行糜烂部位的刮片或印片细胞学检查。
3.活组织检查 分切除和切取活检，除非肿瘤很大，一般均应作切除活检。
（二）影像学检查
1.X线检查 乳腺照相是常用方法，分为干板及钼靶X线照相。目前多采用低剂量钼靶X线照相，35岁以下妇女常不主张作乳腺照相检查。
2.超声显像检查 无损伤性，可反复应用，可鉴别肿块的囊实性。
3.热图像检查 液晶及远红外两种，假阳性及假阴性较多，目前不将其作为诊断主要依据。
4.CT和MRI 准确率较高，但费用较昂贵，不作为常规检查。
5.近红外扫描 乳腺癌常有局部血运增加，附近血管变粗，红外线对此有较好的图像显示，有助于诊断。
（三）肿瘤标记物监测
常用检查指标有CAl5-3、CEA、CA125等，在诊断方面只作参考，在术后复发和转移的监测方面可能更有价值。
（四）实验室检查
1.激素受体检查 包括ER和PR，可指导治疗，判断预后，尤其为内分泌治疗的依据。
2.Her-2检测 可以指导预后和治疗，阳性者预后较差，需加用曲妥珠单抗等靶向药物治疗；阴性者预后较好，无需应用靶向药物。
六、诊 断
根据病史、症状、体征，结合影像学检查可对乳腺癌作出临床诊断，细胞学和病理学检查是确诊的金标准。
对触及乳腺肿块，且质硬、表面不光滑，应高度怀疑乳腺癌。如同时触及同侧腋下肿大淋巴结，则临床可诊断为乳腺癌。要确诊乳腺癌还必须进行细胞学检查或病理学检查，只有细胞学或病理学证实者才能确诊为乳腺癌。病检需检测ER、PR及Her-2情况，可指导治疗，判断预后。
七、鉴别诊断
应与纤维腺瘤、乳腺囊性增生病、浆细胞性乳腺炎等相鉴别，其他还需与乳腺结核、乳腺淋巴瘤等相鉴别，但发生率极低。
1.乳腺增生 常伴有疼痛，与月经来潮有一定关系，触诊时往往肿块不清楚，捏时可有肿块感。
2.乳腺纤维瘤 一般病程较长，肿块比较小，质硬，表面光滑，可多个。诊断困难时可活检。
3.乳腺炎症 乳腺炎症多发生在哺乳期初，开始为炎性肿块，继而出现囊性病变。需与炎性乳癌鉴别，必要时活检确诊。
八、分 期
UICC第6版TNM分期（2002年）
T 原发肿瘤。
N 区域淋巴结。
M 远处转移。
临床检查与病理检查间有一定的假阴性或假阳性，术后病理检查对分期较临床分期更为准确。
T——原发肿瘤
TX 原发肿瘤不能确定。
T0 未见原发肿瘤。
Tis 原位癌：导管内癌或小叶原位癌或无瘤块的乳头Paget’s病。
T1 肿瘤最大径≤2cm。
T1mic 肿瘤微小浸润最大径≤0.1cm。
T1a 肿瘤最大径＞0.1cm，但≤0.5cm。
T1b 肿瘤最大径＞0.5cm，但≤1cm。
T1c 肿瘤最大径＞1cm，但≤2cm。
T2 肿瘤最大径＞2cm，但≤5cm。
T3 肿瘤最大径＞5cm。
T4 直接侵及胸壁或皮肤的任何大小的肿瘤。
T4a 肿瘤侵犯胸壁，但不包括胸肌。
T4b 乳腺皮肤水肿（包括橘皮样变）或溃疡，或局限于同侧乳腺皮肤的卫星结节。
T4c 同时包括T4a和T4b。
T4d 炎性乳癌。
N——区域淋巴结
Nx 区域淋巴结不能确定（已切除）。
N0 区域淋巴结无转移。
N1 同侧腋窝可活动的转移淋巴结。
N2
N2a 同侧腋窝转移淋巴结互相融合或与其他组织固定。
N2b 转移到同侧内乳淋巴结但无临床可触及的同侧腋窝淋巴结。
N3
N3a 同侧锁骨下淋巴结转移。
N3b 转移到同侧内乳淋巴结并合并临床可触及的同侧腋窝淋巴结。
N3c 同侧锁骨上淋巴结转移。
M——远处转移
Mx 远处转移不能确定。
M0 无远处转移。
M1 有远处转移。
临床分期标准见表21-2。
表21-2 乳腺癌临床分期标准
九、治疗要点
（一）治疗原则
乳腺癌是一种全身性且容易发生血行转移的疾病，治疗强调整体与局部兼顾。对可切除的乳腺癌采取以手术为主的综合治疗方法，对不宜手术的病人则采用化、放疗、内分泌治疗、分子靶向等综合治疗措施。
Ⅰ期：可根据情况作改良根治术或较保守的切除术。一般病人术后不一定需要辅助化、放疗。高危病人（雌激素受体阴性、脉管受侵、癌细胞DNA含量高、S相细胞多及组织学分级级别差）可作术后辅助化疗。乳腺肿瘤位于内象限，术后作内乳区照射。(https://www.daowen.com)
Ⅱ、ⅢA期：作根治性手术，2～4周内作术后辅助化疗和放疗。雌激素受体（ER）阳性或绝经后病人服三苯氧胺5年。亦可作保留乳房手术，术前化疗和术后根治性放疗，以及术后化疗。
Ⅳ期：以化疗和内分泌治疗为主，配合局部放疗或姑息性局部切除术。
（二）手术治疗
1.原则 I、Ⅱ、Ⅲ期乳腺癌以手术治疗为主。手术范围尚不统一，在不影响彻底切除的条件下，尽量减少手术破坏。目前国内以改良根治术为主。对年老体弱乳腺癌患者，当腋下淋巴结无肿大时，单纯乳房切除也可取得较好的效果。对早期乳腺癌行保留乳房单纯肿块切除是一种发展趋势。对腋窝淋巴结清扫范围，多数学者主张以包括一、二组淋巴结为宜。对前哨淋巴结阴性的患者可免除腋窝淋巴结解剖。
2.手术方式①保乳术：Ⅰ期患者；②根治术：浸润性癌、临床部分Ⅲ期患者；③改良根治术：非浸润性癌或临床Ⅰ、Ⅱ期患者，为目前最常用的手术方式；④扩大根治术：浸润性癌原发灶在乳腺中央或内侧者；⑤全乳切除术。
3.保乳术的适应证
（1）乳腺单发病灶，最大径小于或等于3cm。
（2）乳腺与肿瘤相比要有足够大小，行肿瘤切除术后乳腺外形无明显畸形。
（3）乳腺肿瘤位于乳晕区以外的部位。
（4）腋窝无肿大淋巴结或有单个可活动的肿大淋巴结。
（5）无胶原血管病病史。
（6）病人愿意接受保乳手术治疗。
（三）放射治疗
1.保乳术后的放射治疗
1）照射范围：腋窝淋巴结未做清扫者照射范围应包括乳腺、胸壁、同侧腋窝及锁骨上淋巴结。做腋窝淋巴结清扫者，照射范围依腋窝淋巴结转移情况而定。腋窝淋巴结无转移者只照射乳腺及胸壁，有转移者应照射乳腺、胸壁、锁骨上和腋顶淋巴结。
2）照射剂量：乳腺切线野照射总剂量为4500～5000cGy，每次180～200cGy。如原发肿瘤已彻底切除，对原发病灶再追加1000cGy；如原发肿瘤切除不彻底，追加1500～2000cGy。区域淋巴引流区为预防照射剂量5000cGy。腋窝做单独照射剂量6000～7000cGy。
2.根治术或改良根治术后放射治疗
1）适应证：主要是局部和区域淋巴结复发高危者，即T3、T4或腋窝淋巴结阳性≥4个，或T1～2患者淋巴结1～3个阳性，但腋窝淋巴结检测不彻底或有脉管瘤栓或腋窝淋巴结阳性比＞20%～25%者。而1～3个淋巴结阳性，腋窝淋巴结检测彻底者是否也应行术后放疗，需进一步评价。
2）关于术后靶区的确定：乳腺癌术后放疗应常规照射锁骨上区；原发灶直径＞5cm，皮肤有水肿、破溃，红斑或与胸肌固定，腋窝淋巴结转移＞20%或≥4个者，术后放疗应加照胸壁。近年来的研究表明术后照射腋窝对降低复发收益不大，也不增加生存率，且会导致同侧上肢水肿，故不建议术后行腋窝放疗。尽管内乳淋巴结受侵率很高，但临床内乳淋巴结复发率约0～7%，且内乳淋巴结照射会导致心血管病变和肺损伤，故是否应行内乳区淋巴结照射至今争议仍很大。目前，对淋巴结的处理有几个可行方案：①不做内乳区照射。②改善照射技术，在不增加心肺并发症的前提下行内乳区照射。③缩小内乳区照射范围，只包括同侧第1～3肋间。
3.术前放射治疗
1）适应证：T3病变，临床无腋下淋巴结转移者；临床Ⅱ、Ⅲ期，局部皮肤侵犯或腋下淋巴结有明显转移征象者。
2）照射范围及剂量：T3N0病例行患侧全乳切线照射，肿瘤量30～40Gy/3～4周；皮肤有侵犯或腋下有转移的Ⅱ、Ⅲ期病例，术前行患侧全乳房切线照射，根据病情设或不设腋下照射野。目前乳腺癌术前放射治疗的病例非常有限。
4.照射方法 内乳区照射野内界在体中线，上界与锁骨野下界相接，下界包括第五肋间，照射野宽5～6cm，常为5cm×14cm或5cm×12cm。锁骨上、下野上界平环甲膜，内缘在中线，外界在肱骨头缘，下界在第1前肋骨端水平。胸壁切线野的照射范围：不做锁腋野照射时，应在第1前肋骨端水平；若做锁腋野照射，上界一般在第二前肋骨端水平，下界在乳房皱襞下2cm，外切野在腋中线或腋后线，内切野视是否要包括同侧内乳淋巴结而定。胸壁野亦可用适当能量的电子线垂直照射，能量一般以6MeV为宜，可在皮肤上加用填充物来提高皮肤剂量。术后照射剂量一般为5000cGy/5周。
（四）化学治疗
主要的药物有ADM、EPI、CTX、5-FU、MTX、DDP、VDS、MMC、GEM、NVB、TXL、Taxotere、Xeloda等。
1.辅助化疗适应证 乳腺癌术后辅助治疗能明显延长患者的无病生存期和总生存期。对于腋窝淋巴结阳性者，应给予术后辅助化疗；对腋淋巴结阴性者，如存在任何一项复发高危因素均应考虑术后辅助化疗。乳腺癌术后复发高危因素包括年龄＜35岁、肿块直径＞1cm、ER（-）、Her-2（+）、浸润性小叶癌、组织学分级为Ⅲ级、S期细胞比例显著增高、脉管瘤栓等。
2.注意事项 尽早开始，一般于术后2周内，不宜超过4周，剂量要足够，化疗期限以6个周期为宜。
3.常用化疗方案
1）CMF方案
CTX 600mg/m2静脉注射，第1天；
MTX 40mg/m2静脉注射，第1天；
5-FU 600mg/m2静脉滴注，第1天；
每3周重复。
2）CAF方案
CTX 500mg/m2静脉注射，第1天；
ADM 50mg/m2静脉注射，第1天；
5-FU 500mg/m2静脉滴注，第1天；
每3～4周重复。
3）FEC方案
CTX 500～600mg/m2静脉注射，第1天；
EPI 50～100mg/m2静脉注射，第1天；
5-FU 500～600mg/m2静脉滴注，第1天；
每3周重复。
4）AC方案
CTX 600mg/m2静脉注射，第1天；
ADM 60mg/m2静脉注射，第1天；
每3周重复。
5）EC方案
CTX 600mg/m2静脉注射，第1天；
EPI 75mg/m2静脉注射，第1天；
每3周重复。
6）TA方案
TXL 175mg/m2静脉注射，第1天；
ADM 40mg/m2静脉注射，第1天；
每3周重复。
7）NA方案
NVB 25mg/m2静脉注射，第1、8天；
ADM 40mg/m2静脉注射，第1天；
每3～4周重复。
8）TAC方案
Doc 75mg/m2静脉注射，第1天；
ADM 50mg/m2静脉注射，第1天；
CTX 500mg/m2静脉滴注，第1天；
每3周重复。
9）XT方案
Xeloda 1250mg/m2口服，2次/日，第1～14天；
Taxotere 75mg/m2静脉注射，第1天；
每3周重复。
10）Xeloda单药
Xeloda 2500mg/m2口服，第1～14天。
（五）内分泌治疗
乳腺癌的发生和生长与内分泌因素存在很大关联，对于激素依赖性乳腺癌，内分泌治疗可控制或缩小肿瘤；对于术后患者，可降低复发率，延长生存期。内分泌治疗包括卵巢去势和内分泌药物治疗，不良反应较小，易接受。常见的内分泌药物有雌激素拮抗剂、芳香化酶抑制剂、促黄体激素释放激素类似物、黄体酮类药物、雄激素和雌激素。
1.适应证 适用于ER或PR阳性患者。
（1）术后辅助内分泌治疗：停经后ER（+）者首选芳香化酶抑制剂，时间为5年。停经前ER（+）者，可服用雌激素拮抗剂5年，如治疗期间患者绝经，则改服芳香化酶抑制剂5年。
（2）凡不宜手术原发Ⅳ期乳癌或治疗后转移性乳癌，ER（+）者，可单独用内分泌治疗或内分治疗与化疗、放疗并用。
ER、PR状态与乳腺癌内分泌治疗有效率的关系如表21-3。
表21-3 ER、PR状态与乳腺癌内分泌治疗有效率的关系
2.常见内分泌治疗药物
1）雌激素拮抗剂：他莫昔芬（10mg/次、2次/日）、托瑞米芬。
2）芳香化酶抑制剂：包括非甾体类的阿那曲唑（1mg/次、1次/日）、来曲唑（2.5mg/次、1次/日）和甾体类的依西美坦（25mg/次、1次/日）。
3）促黄体激素释放激素类似物：代表药物为戈舍瑞林（3.6mg/次、皮下注射，每4周一次）。
3.注意事项 ①作为根治术后辅助性内分泌治疗，TAM应连续服用5年为好。②内分泌药物不宜联合应用，应1、2、3线药物序贯应用；③服药期间每半年做子宫、卵巢、肝脏等部位超声检查。
（六）分子靶向治疗
对于Her-2检测阳性者（免疫组化Her-2+++，Fish或Cish检测+），可用曲妥珠单抗进行治疗，单药有效率约15%。推荐剂量：首次剂量4mg/kg，以后2mg/kg，每周1次，静脉滴注，连续应用一年。应注意其心脏毒性，尤其与蒽环类药物联用时。
十、预 后
影响预后的主要因素有临床分期、腋窝淋巴结状况、肿瘤大小、组织学类型、激素受体状况、年龄、Her-2受体状况等。Ⅰ期患者10年生存率可超过80%，而Ⅳ期患者不到15%。
十一、预 防
乳腺癌病因尚不完全清楚，目前尚难以提出确切的病因学预防（一级预防），早期发现是二级预防，经普查检出病例，将提高乳腺癌生存率。一般认为，乳腺钼靶摄片是最有效的检出方法。
十二、随 诊
1.定期来院复查，第1年每3个月复查1次，以后每半年复查1次，5年后可每年复查1次，要长期定期复查。
2.复查内容
（1）重视病人主诉，询问有关情况，如咳嗽、骨疼痛及头痛等。
（2）全面体检：双颈及双腋淋巴结，患侧胸壁病变，对侧乳房情况。
（3）定期胸片、腹部B超，必要时行骨ECT检查。
（4）监测CEA、CAl25、CAl5-3等肿瘤标志物水平改变。
（陈 萍 汤继英）