原发性肝癌

第二节　原发性肝癌

一、概　述

原发性肝癌是指肝细胞或肝内胆管细胞发生的癌，为我国常见恶性肿瘤之一，其死亡率在消化系统恶性肿瘤中仅次于胃癌、食道癌，居第三位。近年来，我国肝癌的发病率呈上升趋势，发病年龄以40～50岁多见；男性多于女性，约为2.5∶1。我国肝癌的主要病因有病毒性肝炎、肝硬化、食物中黄曲霉毒素污染，以及农村中饮水污染等。肝癌大体分型：块状型、结节型、小癌型、弥漫型，或膨胀型、浸润型、混合型、特殊型；按组织学分型：原发性肝癌主要包括肝细胞癌、肝内胆管癌、肝细胞及胆管细胞混合癌。

二、病　因

就全球而言，病毒性肝炎（尤其乙型与丙型）、黄曲霉毒素、酒精性肝硬化、血色病等为主要病因。在我国，则乙型肝炎病毒感染、黄曲霉毒素、饮水污染为三大主要病因。

1.病毒性肝炎　肝炎病毒与肝癌的关系日益受到重视，与肝癌有关的肝炎病毒主要为乙型和丙型肝炎病毒（HBV、HCV）。

2.黄曲霉毒素　黄曲霉（AF）毒素是在炎热和潮湿的气候条件下由黄曲霉菌产生的毒素，其中尤以AFB1毒性大，致癌性强。我国肝癌高发区的研究表明，由于南方的气候条件，黄曲霉毒素污染较为普遍，高污染区肝癌的死亡率显著增高。

3.饮水污染　流行病学调查表明，肝癌高发区居民大多饮用沟塘水，饮用污染严重的沟塘水或宅沟水者死于肝癌明显增多，改用深井水后肝癌死亡者减少。

4.其他因素　肝癌的发生在高发区具有明显的家族聚集性，提示除了乙型肝炎的家族传播因素外，遗传易感性可能密切相关。我国北方地区和欧美的研究提示饮酒可能与肝癌有关。乙醇可损害肝脏，并可能增强其他致癌物的致癌作用。

三、病　理

肝癌主要有三种组织类型：肝细胞癌、胆管细胞癌、混合性（肝细胞、胆管细胞）癌。

1.肝细胞癌　是肝癌中最常见的类型，我国此型约占90%，常合并肝硬化。1982年，我国肝癌病理协作组按形态提出下列分类：

（1）弥漫型：癌结节小，呈弥漫性分布，与肝硬化易混淆。

（2）块状型：癌块的直径＞5cm，其中＞10cm的为巨大型，常见的亚型有单块型、融合块型和多块型。

（3）结节型：癌结节直径一般＞5cm，常见的亚型有单结节、融合结节和多结节。

（4）小癌型：单个癌结节直径＜3cm或相邻两个癌结节直径之和＜3cm。

2.胆管细胞癌　我国此型约占5%，一般不伴肝硬化。

3.混合型肝癌　我国此型占5%，其中有三种亚型：两种癌肿并存但决然分隔、两种癌肿互相联系难以区分、两种癌肿混杂。

四、临床表现

肝癌的症状主要来自肝癌本身和其肝病背景。早期可无症状。通常直径5cm以下小肝癌70%左右无症状，无症状的亚临床肝癌有70%左右为小肝癌。

症状：主要有上腹疼痛不适、纳差、腹胀、乏力、消瘦、腹部肿块、发热、黄疸等，但这些多属中、晚期症状。肝癌结节破裂可出现腹痛。另外，还可出现腹泻，右肩痛，鼻出血，上消化道出血等。

体征：肝大，上腹肿块，黄疽，腹水，脾大，下肢水肿，肝掌，蜘蛛痣，腹壁静脉曲张等。

副癌综合征：较少见，有红细胞增多症、低血糖症，均约占肝癌病人10%左右。另有高钙血症、高纤维蛋白原血症、高胆固醇血症等。

随病情进展，发生转移渐多，多为肝内转移，肝外主要转移至肺、骨、肾上腺，脑等。淋巴转移首先见于肝门淋巴结，有时可见左锁骨上淋巴结。肝癌还可直接侵犯邻近脏器如纵膈、胃、结肠、网膜等。

常见并发症包括：癌结节破裂，消化道出血，肝功能障碍，腹水，肝性脑病，腹腔感染等

五、特殊检查

1.超声　可以发现直径1cm以上的病灶，诊断及定位诊断准确率可达90%，还可判断肝癌是否发生门静脉、肝静脉及下腔静脉内癌栓及对周围组织有无侵犯。近年来，应用彩色多普勒超声观察小肝癌肿瘤血管的特征及检测有关参数，以及引导行穿刺组织学检查，大大提高了小肝癌的诊断特异性。

2.CT能发现直径1cm以上的癌灶，可以了解病灶的位置、大小、数目及与血管的关系，有助提示病变性质（如增强扫描鉴别肝血管瘤），了解肝癌是否向周围组织器官侵犯，还可指导体外放射治疗的定位，且不受肥胖、病变部位等特殊因素的影响，常作为B超的补充检查方法。

3.MRI　对良、恶性肿瘤，尤其是血管瘤的鉴别可能优于CT，还可做重建成像，有利于发现管道内癌栓。

4.血管造影　分为门静脉造影、肝动脉造影和肝实质造影，可以作为肝癌诊断的方法之一，还可作为与其他肝内占位病变的鉴别方法。对已明确诊断而无法手术治疗的中晚期肝癌，行血管内介入治疗即血管内注入化疗药物或肝动脉栓塞治疗，可以明显提高患者的生存期。

5.肝穿刺活组织检查　组织病理学适用于可疑肝癌，当用其他方法不能确诊时，在超声引导下细针穿刺活检，诊断准确率在90%以上。

6.剖腹探查　经各种检查仍不能排除肝癌诊断时，而又有切除可能者，在病人情况允许时，应尽早剖腹探查。

7.肝癌标记物　甲胎蛋白（AFP）为肝细胞癌诊断中最好的肿瘤标记物，肝癌病人60%～70% AFP增高。成人血清AFP值升高提示肝细胞肝癌或生殖腺胚胎癌，但妊娠、肝病活动期、继发性肝癌和少数消化道肿瘤亦可升高。

六、诊　断

1.出现肝区疼痛、肝肿大、上腹肿块、纳差、乏力、消瘦、发热、腹泻、腹水、下肢水肿及锁骨上淋巴结肿大等症状和体征。

2.AFP≥500μg/L持续1月以上，或≥200ng/L持续2个月以上，排除妊娠、活动性肝病、生殖腺胚胎性肿瘤及转移性肝癌等，并能触及坚硬和有肿块的肝脏，或影像学检查具有肝癌特征性占位性病变者。

3.影像学检查发现肝内实质性占位病变，排除肝血管瘤和转移性肝癌，并具有下列条件之一者：AFP＞200ng/L并伴典型的原发性肝癌影像学表现；无黄疸而ALP或γ-GT明显增高；明确的远处转移性病灶和（或）血性腹腔积液，或腹水中找到癌细胞；明确的乙肝标志物阳性的肝硬化。

4.病理诊断　肝内或肝外病理学证实为原发性肝癌。

七、鉴别诊断

1.AFP阳性病人的鉴别诊断 AFP＞500μg/L，持续4周，排除妊娠、活动性肝病及生殖腺胚胎源性肿瘤者，有相应的体征或影像学表现，即可临床诊断为肝癌。胃癌或胰腺癌肝转移的病人可能有AFP异常增高，不易与肝癌鉴别，应做胃镜、超声或CT检查。

如影像诊断无占位病变发现，且AFP＜500μg/L，需与慢性肝炎和肝硬化鉴别，可从以下两方面加以鉴别：①观察AFP与ALT的绝对值和动态变化：AFP明显升高、ALT仅轻度增加者，AFP呈持续增高者及甲胎蛋白浓度变化与ALT升降不平行者，应考虑肝癌。②AFP变异体检查　若扁豆凝集素结合型AFP大于30%，应考虑肝癌可能。

2.AFP阴性病人的鉴别诊断　首先应通过详细的病史与体格检查以发现身体其他部位有无癌性病灶。当肝脏或肝外器官有癌灶发现，应设法取组织学、细胞学证据或影像学依据来分辨原发性肝癌或继发性肝癌。对肝内有明显占位病变者要注意其他肿瘤标志物的检查。

肝内常需鉴别的是肝海绵状血管瘤，从病史、体征、酶学检查可做出初步判断。超声显像、CT及肝血管造影对诊断肝血管瘤均很有价值。

八、分　期

1.国际TNM分期（AJCC，2003）

T——原发肿瘤

T₁　　 孤立病灶，无血管侵犯。

T₂　　 孤立病灶伴血管侵犯；或多个病灶直径≤5cm。

T₃　　 多个病灶直径＞5cm或肿瘤侵犯肝静脉或门静脉主支血管。

T₄　　 单个或多个病灶，伴胆囊外邻近器官直接侵犯或穿破脏层腹膜。

N——区域淋巴结

N₀　　 无区域淋巴结转移。

N₁　　 有区域淋巴结转移。

M——远处转移

M₀　　 无远处转移。

M₁　　 有远处转移。

临床分期(https://www.daowen.com)

Ⅰ期　 T₁、N₀、M₀

Ⅱ期　 T₂、N₀、M₀

Ⅲa期　T₃、N₀、M₀

Ⅲb期　T₄、N₀、M₀

Ⅲc期　任何T、N₁、M₀

Ⅳ 期　任何T，任何N、M₁

2.我国临床分期

Ⅰ期 无明确肝癌症状和体征。

Ⅱ期 超过Ⅰ期标准而无Ⅲ期证据。

Ⅲ期 有明确恶病质，黄疸、腹水或远处转移之一。

九、治　疗

主要目的是根治、延长生存期、减轻痛苦，原则为早期诊断、早期治疗、综合治疗、积极治疗。手术切除仍为肝癌最主要、最有效的方法。目前的肝癌治疗模式为以外科为主的多种方法的综合与序贯治疗。

（一）手术治疗

适用于亚临床肝癌、小肝癌或能获得根治性切除的中期周围型肝癌。手术切除不仅仅是切除肿瘤，而且改变了宿主与肿瘤的比势，是恢复机体免疫力的有力措施。对于病期太晚，肝脏代偿能力差或肿瘤过大者，手术可能损害机体的免疫力。

病变在肝左叶的肝癌，根据肿瘤具体部位及大小的不同可行左外叶、方叶或左半肝切除。病变在右叶的肝癌依据生长部位及大小的不同，可作右肝楔形切除或棱形切除术，右后叶切除术或右半肝切除术。对于肝门区的肿瘤可行肝肿瘤剜出术。

（二）非切除性治疗

多适用于直径小于3cm的肿瘤病灶，治疗小肝癌疗效与手术相当。

1.液氮冷冻治疗。

2.高功率激光气化与微波治疗。

3.无水酒精瘤内注射治疗。

（三）介入治疗

是目前不能切除的中晚期肝癌的首选治疗方法：①导管将栓塞物阻塞营养肿瘤的肝动脉，使肿瘤组织缺血坏死。栓塞肿瘤营养血管，肿瘤不易建立交通支，临床疗效较肝动脉结扎更优越。一般经皮股动脉插管至肝固有动脉或肝动脉分支行肝动脉栓塞术（TAE）。门静脉有癌栓、严重肝肾功能障碍者忌用。②TAE联合肝动脉灌注化疗：通常在栓塞剂（碘油）中加入化疗药，使之能较长时间作用于肿瘤部位。常用化疗药物有DDP、ADM、MMC、5-FU等。也可以先注入化疗药，然后注入栓塞剂。栓塞化疗每月1次，共3～10次。③经皮股动脉插管肝动脉化疗：适用于已有门静脉主干癌栓而无明显肝肾功能障碍者，化疗药物同上。可以高浓度、大剂量或低浓度持续定量化疗，效果明显优于静脉化疗。④肝动脉门静脉双重栓塞化疗：肝癌主要由肝动脉供血，肝动脉分支直接伸入癌肿中心。门静脉分支大多数分布在肿瘤的周边部分，当肿瘤增大时则其周围的血供由肝动脉和门静脉同时承担，而且肝动脉与门静脉对肝癌的增殖具有共同的重要性，有研究证实肝癌行TAE治疗后，癌肿残留面积为46.4%，癌细胞残留率86.5%，表明TAE不是根治方法。因此，20世纪70年代以来，许多学者试行肝动脉与肝静脉双重栓塞化疗，并取得了比单纯TAE更明显的疗效。但双重栓塞有一定的危险性，门静脉栓塞范围不能超过半肝。

（四）放射治疗

对肝癌而言，放疗已由过去认为的姑息治疗方法变为有治愈可能的一种方法。适用于肿瘤仍局限的不能切除肝癌，不宜或不愿做TAE/TACE者。通常如能耐受较大剂量，其疗效也较好。

（五）全身化疗

由于大多数肝癌不能切除，故药物治疗占有重要地位，但近年来肝癌的化疗进展仍不大。目前常用的化疗药物有5-FU、ADM、DDP、MMC，肝动脉内给药效果较肯定，全身用药疗效极微。

1.常用全身化疗方案如下。

AFP方案（每4周重复）

ADM　50mg静脉注射，第1天；

5-FU 500mg静脉滴注，第1～5天；

DDP　20mg　静脉注射，第1～5天；

2.介入治疗常用方案如下。

（1）AP方案

ADM 30～40mg/m²，第1天；

DDP 80mg/m²，第1天；

每4周重复，用3～4周期。

（2）EMA方案

EPI 60mg/m²静脉注射，第1天；

MMC 14mg/m²静脉注射，第1天；

5-Fu 750～1000mg静脉滴注，第1天；

每4周重复，用3～4周期。

（六）免疫治疗

可作为肝癌姑息性治疗的辅助治疗，疗效不确定。近年较多使用有干扰素（IFN）、白介素-2、LAK细胞、肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）。

（七）中药治疗

可调节机体免疫状态，有利于综合治疗。

（八）靶向治疗

肝癌有多个细胞信号传导途径的异常，包括EGFR高表达、Ras基因突变等，同时肝癌是富血管生成的肿瘤。索拉非尼（多吉美）为晚期肝细胞癌系统治疗的标准药物，可延长晚期肝癌患者中位生存期3个月。

十、预　后

由于近年来诊断和治疗方法的进步，本病得到早期诊断和治疗的病例增多，早期肝癌的根治性切除率和术后5年生存率明显提高。

下述情况预后较好：①瘤体小于5cm，能早期手术者；②癌肿包膜完整，尚无癌栓形成；③机体免疫状况良好，如合并肝硬化或有肝外转移者、发生肝癌破裂、消化道出血、ALT显著升高的患者预后差。

十一、预　防

积极防治病毒性肝炎，注意食物清洁，预防粮食霉变，改进饮用水质，减少对各种有害物质的接触，是预防肝癌的关键。

十二、随　诊

非手术切除疗法后，每1个月复查1次。手术切除治疗后，每2个月复查1次，5年后每半年复查1次。

（卢光新　王　伟）